两湖淋巴瘤MDT第十二次讨论曁湖北省肿

PMBCL专场

两湖淋巴瘤MDT第十二次讨医院淋巴瘤MDT第次讨论曁湖南省淋巴瘤诊疗中心MDT第78次讨论会于年11月10日（周二）通过网络会议平台如期举行。

壹

专题讲座

此次讨医院淋巴瘤血液内科周辉主任作了《PMBCL的治疗原则和进展》的讲座。周辉教授对原发纵隔淋巴瘤的诊断，治疗及进展做了详细梳理及讲解，参会者对专题内容展开积极讨论。

贰

病例分享

医院淋巴瘤MDT团队刘晰宇主任带来了一例《原发纵隔弥漫大B细胞淋巴瘤》病例分享。医院淋巴瘤MDT团队张昊、胡杨医生带来了两例《原发性纵隔大B细胞淋巴瘤》病例分享。

叁

病例讨论

华中科技大学同医院病理科潘华雄教授以及吴媛主任作为特邀讨论专家，结合临床经验及循证依据解读了这三个病例的诊断、治疗以及需要注意的问题，并提出了中肯意见和宝贵建议。参会专家也就此展开了热烈的讨论。

肆

会议总结

医院淋巴瘤内科吴辉菁主任和医院血液淋巴瘤内科周辉主任在此次讨论会结束时进行总结。对所有参会专家的大力支持表示深切的感谢。更期待下一次的交流与学习。

医院淋巴瘤MDT

湖南省淋巴瘤诊疗中心MDT

概念

原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PrimarymediastinalB-celllymphoma，PMBCL）是起源于胸腺（髓质）B细胞的一种侵袭性淋巴瘤，伴或不伴其他部位的累及。PMBCL约占非霍奇金淋巴瘤的2-4%，女性居多，中位发病年龄为20-39岁。在免疫组化上，PMBCL与弥漫大B细胞淋巴瘤不同的是约80%的病例具有CD30+或弱+；在分子遗传学上，PMBCL的基因表达谱与经典型霍奇金淋巴瘤有较多重叠，JAK-STAT及NF-kB信号通路的失调可能与其发病机制相关。在PMBCL中，9p24.1区域的表达率出现异常增高，该区域包括编码PD-L1的CD基因和编码PD-L2的PDCDILG2基因。

临床表现

PMBCL的典型临床表现为前纵隔大肿块和局部压迫症状。大肿块可侵犯邻近部位，如肺、胸膜、胸壁、心包。局部压迫症状包括出现呼吸困难、咳嗽、吞咽困难等；约50%的患者可发生上腔静脉阻塞综合征，表现为胸壁和颈部静脉怒张、颜面水肿、结膜水肿等，部分合并胸腔或心包积液，出现胸腔或心包积液多提示预后不良。约80%患者就诊时为I或II期，因其发病年龄多较年轻，且结外病变不常见，IPI评分通常不高。

辅助检查

尽管PMBCL往往不易取材，但病理活检仍是必要的。PMBCL病理形态学特征表现为胸腺起源，肿瘤由大细胞组成，细胞核不规则；类似中心母细胞、大中心细胞或多页核细胞，爆浆透亮，肿瘤组织内有细微的间质硬化分隔。免疫组化表现为CD19(+)、CD20(+)、CD22(+)、CD79a(+)、CD45(+)、常见CD30弱（+）、CD5(-)、CD10(-)、TRAF-1(+)、核c-Rell(+)，此外，PMBCL几乎不表达免疫球蛋白、CD15和EB病毒相关标志物。相对特异性的标志物为CD和MAL。

对于所有PMBCL患者推荐在治疗前行PET-CT基线评估，需要紧急治疗处理的病人除外。骨髓累及在初诊PMBCL中较为少见，因此已行PET-CT检查的患者，骨髓穿刺和活检是非必要的；但是对于有结外侵犯的病例，则推荐行骨髓穿刺活检，可为是否需要进行中枢预防提供参考。

PMBCL的血液学检验项目与弥漫大B细胞淋巴瘤病例相同。

分期和预后

分期目前推荐使用年Lugano修订版AnnArbor分期系统。由于PMBCL通常为年轻患者，且病灶多局限于纵隔，结外受累少见，因此国际预后指数（IPI）系统对PMBCL患者的预后判断有限。有回顾性研究显示PMBCL患者不良预后因素包括：一般状态差、更高的分期、年龄＞40岁、男性、乳酸脱氢酶（LDH）水平＞正常上限的2倍、男性、与纵隔非连续性的结外侵犯（如肾脏、肾上腺、肝脏、卵巢），及诱导治疗效果差。

治疗原则

目前，PMBCL没有标准的一线治疗方案，R/RPMBCL的治疗效果欠佳，因此PMBCL患者的初始治疗对预后至关重要。目前多数指南推荐的一线治疗方案主要包括R-CHOP联合放疗、DA-EPOCH-E方案、R-V/MACOPB联合放疗等。美罗华国际研究组报道的MInT临床研究证实，利妥昔单抗可提高PMBCL患者的EFS和OS。在一项单臂前瞻性II期临床试验中表明，DA-EPOCH-R方案治疗PMBCL的CR率很高，且不需要再接受放疗治疗；一项回顾性多中心研究比较了R-CHOP、R-CHOP+RT及DA-EPOCH-R三种方案在PNBCL中的疗效，R-CHOP+RT与DA-EPOCH-R方案治疗的5年OS及PFS无统计学差异，但都显著优于R-CHOP方案。在多项回顾性研究中，使用R-V/MACOPB联合放疗的治疗方式在PNBCL患者中获得较高的缓解率，CR率在80%-88%，患者5-10年后存活的机会大于76%。且年EHA报道的一项单中心研究中，MACOPB±R±RT与R-DAEPOCH±RT方案相比均显示出较好的疗效，3年PFS及OS无统计学差异，但在不良反应方面较差于R-DAEPOCH±RT。

对于复发/难治PMBCL，目前NCCN指南推荐参照DLBCL选择二线治疗方案，继以HDT/ASCT。针对PD-1抑制剂、CD30单抗、JAK2抑制剂等新药在R/RPMBCL中应用的众多临床试验正在进行。在Ib期KEYNOTE-临床研究中，21例接受帕博丽珠单抗的R/RPMBCL患者，最长治疗2年，中位随访29.1个月，ORR为48%。基于此，另一项KEYNOTE-研究对53例应用了帕博丽珠单抗的R/RPMBCL患者进行了评估，中位随访12.5个月的数据显示ORR为45%，CR为13%。目前，帕博丽珠单抗被FDA批准用于R/RPMBCL，是治疗R/RPMBCL的首个抗PD-1/PD-L1药物。一项II期临床研究探讨了brentuximabvedotin(BV)用于治疗CD30+R/RDLBCL的疗效，其中6例R/RPMBCL患者的CR率为17%,且BV的疗效与CD30表达无关，因此推测该药可能对肿瘤微环境产生了一定影响，CD30的表达是否能作为PMBCL治疗前疗效的预测工具仍旧不确定，还需要进一步研究。此外，JAK2抑制剂ruxolitinib应用于PMBCL的临床试验也正在进行中。

放疗在PMBCL中仍存在争议。在一项回顾性的多中心研究中例PMBCL患者接受化疗（包括CHOP或CHOP样方案，第三代化疗方案及大剂量的化疗），PR患者接受IFRT，化疗后三种方案的CR率分别为49％、51％及53％，而RT后三组患者CR率则达到了61％、79％及75％，表明RT能显著提高CR率。此外，化疗后的巩固放疗还可改善PMBCL患者的远期生存。但是在美罗华时代，Giri等回顾性分析应用美罗华后RT的作用，数据表明放疗并未显著延长PMBCL患者OS，其中RT组5年OS为82.5％，非RT组5年OS为78.6％；对于部分获得代谢完全缓解的PMBCL患者，利妥昔单抗的使用可避免纵隔放疗带来的毒副作用。对于R-CHOP治疗后PET阴性的患者是否需要放疗，还有待更多的临床研究提供指导。

PMBCL患者相对年轻且骨髓受累罕见是初治缓解后行自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗的基础，但目前对初治达到CR的患者是否应使用ASCT进行巩固治疗仍存在争议。但是对于R/RPMBCL患者，ASCT可显著改善患者的OS，在接受解救治疗后，如果仍对免疫化疗敏感，可推荐在后续治疗中进行ASCT治疗。

近年来CAR-T的治疗方法不断优化，目前被认为是最有前景的肿瘤疗法之一。ZUMA-1的I期和II期临床研究中共纳入例患者，其中例患者接受了CAR-T治疗，研究中对例II期试验可评估患者进行中位时间为27.1个月的随访，ORR和CRR分别为83%和58%，近40%的患者在中位随访2年后依然处于缓解状态，很少出现晚期复发。表明CAR-T治疗在R/R大B细胞淋巴瘤患者中疗效可，且毒性可耐受，是极具前景的治疗方式之一。

疗效评估

多数指南推荐治疗结束后用PET-CT评估疗效。为了避免PET-CT假阳性结果对PMBCL患者终期疗效判断的干扰，一般推荐接受巩固放疗的患者在综合治疗结束后2-3月进行，仅接受化疗的患者治疗结束6周后进行检查。在使用PET-CTDeauville5分法判断PMBCL疗效时标准与其他有所不同：美国NCI的DA-EPOCH-R治疗PMBCL的II期临床研究研究显示，终期PET-CT评效Deauville1-3分者复发概率为2%、Deauville4分者复发概率为6%而Deauville5分者复发概率为50%；因此在PMBCL患者终末期使用PET-CT评效时Deauville4分者不应判断为疗效不满意，而Deauville5分是PMBCL患者治疗后疾病复发的高危因素。

总结

原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）在流行病学特征、临床特点、免疫组化和基因表型上都与其他的DLBCL不尽相同，是一种特殊亚型的大B细胞淋巴瘤。PMBCL的治疗目前尚无最佳治疗方案，R-CHOP联合放疗以及DA-EPOCH-E方案是常用的治疗选择。PET-CT在PMBCL初治及治疗后评估中具有重要意义，可指导后续治疗。放疗在PMBCL中仍存在争议，R-CHOP治疗后PET阴性的患者是否需要放疗还有待更多的临床研究提供指导。对于R/RPMBCL，PD1，BV，CAR-T等治疗方法在一些临床试验中取得了一些疗效，具有良好前景。

综述作者：薛畅

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