在抗结核药物分组中“注射用抗结核药物”指的是没有口服剂型，只有注射剂型的药物，包括链霉素、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素，异烟肼、利福平、对氨基水杨酸钠及氟喹诺酮类药物的注射剂型不在此范围内。链霉素于年发现，是继青霉素之后第2个问世的抗生素，也是第1个被发现的氨基糖苷类药物，与青霉素一道挽救了无数感染性疾病患者；链霉素也是第1个问世的对MTB敏感的化疗药物，开创了结核病治疗的新纪元。80年来，卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素相继应用于临床，在结核病治疗中发挥了重要作用。
一、注射用抗结核药物的作用机制
链霉素、卡那霉素和阿米卡星是氨基糖苷类抗生素，卷曲霉素是环多肽类抗生素，作用机制均为主动转运进入细菌细胞膜，与细菌核糖体30S亚单位的特殊受体蛋白结合，干扰信息核糖核酸与30S亚单位间起始复合物的形成，抑制蛋白合成；使DNA发生错读，导致无功能蛋白质的合成；使多聚核糖体分裂而失去合成蛋白质的功能，大量氨基糖苷类药物进入菌体，细菌细胞膜断裂，细胞死亡。这组药物在体外有很强的杀菌作用，针对MTB敏感株的体外MIC值链霉素为0.5～2.0mg／L，卡那霉素为2~4mg／L，阿米卡星为0.5~1.0mg／L，卷曲霉素为1～2mg／L(Bactec-TB方法)。这组药物主要在碱性环境中发挥作用，抗菌作用随酸性增加而减弱。在体内属于半杀菌药物，主要在细胞外液中发挥作用，是浓度依赖性杀菌药物，口服消化道不能吸收，只能用于注射，具有抗生素后效应。
阿米卡星是卡那霉素引入氨基羟丁酰链的半合成品，体外抗结核活性高于卡那霉素，其耳毒性和肾毒性小于卡那霉素，问世后逐渐替代了卡那霉素用于抗结核治疗。卷曲霉素是从链霉菌Str.capreolus中分离得到的碱性环状多肽，对MTB和部分非结核分枝杆菌(如堪萨斯分枝杆菌)有抑菌作用，抗结核作用不及链霉素，但略强于卡那霉素。
二、注射用抗结核药物的不良反应
这组药物常见的不良反应为耳毒性和肾毒性，神经肌肉阻断及变态反应少见。耳毒性包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤。前者表现为头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调，发生率依次为卡那霉素链霉素阿米卡星；后者表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋，其发生率依次为卡那霉素阿米卡星链霉素。耳毒性与内耳淋巴液中药物浓度较高有关，可损害内耳柯蒂器内外毛细胞的能量产生及利用，引起细胞膜上Na+／K+-ATP酶功能障碍，造成毛细胞损伤。临床上应避免与高效利尿药或顺铂等其他有耳毒性的药物合用。线粒体12SrRNA基因的CT和AG等突变与氨基糖苷类药物所致的耳毒性相关，这种突变为母系遗传。早年在应用链霉素时，由于对其耳毒性认识不足，导致部分患者应用后出现永久性耳聋。
氨基糖苷类抗生素主要以原形由肾脏排泄，并可通过细胞膜吞饮作用使药物大量蓄积在肾皮质，故可引起肾毒性。轻则引起肾小管肿胀，重则产生肾小管急性坏死，但一般不损伤肾小球。肾毒性通常表现为蛋白尿、管型尿及血尿等，严重时可产生氮质血症，导致肾功能降低。肾功能减退可使氨基糖苷类抗生素血浆浓度升高，进一步加重肾功能损伤和耳毒性。氨基糖苷类抗生素的肾毒性取决于其在肾皮质中的聚积量和对肾小管的损伤能力，其发生率卡那霉素链霉素。
卷曲霉素的耳肾毒性小于氨基糖苷类药物，但其可引起电解质紊乱、顽固性低钾血症伴有低镁血症及碱中毒。对高危人群应审慎选用注射用抗结核药物，治疗过程中需密切监测耳毒性和。肾毒性，定期检查尿常规、肾功能及电解质。
三、注射剂的耐药及交叉耐药问题
我国--年全国结核病耐药基线调查结果显示，涂阳肺结核患者中，单耐药谱中链霉素的耐药率为68.8％，位居最高(异烟肼为20.2％，利福平为4.3％)，在抗结核药物耐药谱中最高的也是链霉素，其总的耐药率为28.9％，其中初治的耐药率为27.7％，复治的耐药率为37.2％。卡那霉素的总耐药率为0.99％，远低于链霉素。小样本的研究资料显示，在MTB临床分离株中，4种抗结核药物中链霉素的耐药率(35.3％～45.1％)远高于其他3种药物，卡那霉素(16.8％～17.3％)和阿米卡星(13.6％一19.2％)相似，卷曲霉素(7.8％～12.7％)低于链霉素、卡那霉素和阿米卡星。
从微生物学观点来看，MTB耐药性是编码药物作用位点的基因发生突变导致药物对突变菌的效力减低造成的，不充分的治疗时间或不正确的治疗方案最终筛选出患者病灶中的耐药株，并逐渐发展成为优势株，演变为耐药结核病。链霉素是最早用于抗结核治疗的药物，至今已近80年，而且在其他抗结核药物问世前是单药应用，这些原因导致在人群中逐渐筛选出链霉素耐药株并传播，致使在链霉素应用很少的情况下，其耐药率仍居高不下。年全国结核病耐药基线调查结果显示，耐多药结核病(MDR-TB)患者中链霉素的耐药率为72.5％，异烟肼和利福平是强杀菌药物，对这2种药物的耐药也是链霉素耐药株不能有效杀灭的原因。卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素属于二线抗结核药物，相对用量较少，耐药率比链霉素低，是目前组成治疗MDR-TB化疗方案的核心药物。
由于注射剂相似的作用机制，导致这组药物具有不同程度的交叉耐药性。卡那霉素和阿米卡星有较高的耐药一致性，具有双向交叉耐药性，菌株对卡那霉素或者阿米卡星中一种药物高度耐药，那么对另一种药物也高度耐药，只有少数卡那霉素耐药株对阿米卡星低度耐药或者敏感。16SrRNA编码基因rrsA-G突变导致MTB对卡那霉素和阿米卡星的高度耐药，这一位点可作为检测MTB高水平耐阿米卡星和卡那霉素的分子生物学标志。而rrs、及位点的突变、eis基因突变等可能和卡那霉素低水平耐药相关，这种菌株可对阿米卡星低度耐药或者敏感。
卷曲霉素和卡那霉素、阿米卡星之间呈部分交叉耐药，rrs基因AG突变是这3种药物部分交叉耐药的主要机制。体外研究结果显示，暴露卷曲霉素后得到的耐卷曲霉素株多数仍对卡那霉素和阿米卡星敏感，只有小部分对卡那霉素低度耐药，对阿米卡星耐药的菌株则更少；而卡那霉素和阿米卡星筛选出的耐药株大部分对卷曲霉素耐药。所以目前主张选药顺序为卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星。我们一般认为链霉素与卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素为单向交叉耐药，即对链霉素、卡那霉素和阿米卡星耐药的MTB临床分离株仍可能对卷曲霉素敏感。但分子生物学研究结果显示，链霉素和卡那霉素、阿米卡星的耐药机制不同，很少有观察到对链霉素和卡那霉素均耐药的单步突变的菌株。体外研究结果表明，将MTB标准株在含不同浓度链霉素的培养基中进行培养可筛选出链霉素耐药株，但未筛选出耐卡那霉素和卷曲霉素的突变株；而卡那霉素和卷曲霉素筛选出的耐药株也对链霉素敏感，同时耐链霉素和其他注射剂的MTB考虑为相关耐药基因联合突变的结果。目前4种注射用抗结核药物的耐药及交叉耐药表型可能与暴露不同药物的历史、先后顺序及用量的多少相关。
四、注射用抗结核药物的临床应用
(一)注射用抗结核药物的适应证
1.初治敏感肺结核：由于异烟肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇口服一线药物组成的初治化疗方案具有强大的杀菌作用，可有效杀灭病灶中的MTB，其有效性得到了大规模临床试验结果的证实，口服剂型方便患者坚持全程治疗，世界卫生组织在全球范围内推广应用。注射剂因给药途径不方便，且在艾滋病和病毒性肝炎等传染病高流行地区，注射治疗有可能增加感染的可能，故在初治敏感肺结核方案中一般不选用注射剂。当因故不能选用上述4种药物(如肝脏损害)．需要加用注射剂时应首选链霉素，其次为卷曲霉素，最后为阿米卡星或卡那霉素。
2.初治结核性浆膜腔积液患者：氨基糖苷类药物在浆膜腔中渗透性好，可渗入胸腔、腹腔、结核性脓腔和干酪化脓腔，并达有效浓度，推荐在此类患者治疗方案中可以加用一种注射剂，选药顺序为链霉素、卷曲霉素、阿米卡星或卡那霉素。注射剂不易透过血一脑屏障，且结核性脑膜炎患者有时存在意识障碍，不能及时观察药物的不良反应，因此对于结核性脑膜炎患者，尤其是有意识障碍者一般不用注射剂。
3.复治敏感性肺结核：国家规划方案中含有链霉素的化疗方案，在强化期时应用2个月的链霉素。
4.MDR-TB：因MDR-TB对链霉素有很高的耐药率，故在MDR-TB的治疗中不再选用链霉素，鉴于MDR—TB治疗的复杂性，耐多药患者推荐首选卷曲霉素，其次为阿米卡星或卡那霉素。(二)注射剂应用中的治疗监测
1.75岁以上老年人、有听力下降或糖尿病肾病患者慎用或禁用注射剂。
2.对于需要应用注射剂组成治疗方案的患者，应仔细询问有无家族性耳聋病史，必要时进行易感基因检测，尽量避免药物性耳毒性的发生。用药过程中应监测听力。
3.避免在治疗过程中与。肾损害药物同时应用，如利尿剂或碱性药物等。
4.治疗早期每2～4周复查尿常规和肾功能，1个月后每月检查1次。
5.出现听力下降、眩晕、尿蛋白持续(++)时，应及时停用注射剂。
注射剂作为第一个应用于抗结核治疗的药物，历史上曾经挽救了无数结核病患者的生命。随着异烟肼、利福平吡嗪酰胺及乙胺丁醇等口服抗结核药物的问世，注射剂由于使用不便，不再作为国家规划方案中的首选药物。近年来由于MDR-TB的流行，注射剂再次成为组成耐药方案的核心药物，而且要求在强化期应用6个月，对患者的耐受性是巨大的挑战。在临床应用中，首先应严格掌握注射剂使用的适应证，使MDR-TB患者了解注射剂使用的必要性，帮助并鼓励患者坚持治疗。另外，医务人员要熟练掌握注射剂不良反应的应对措施，保障患者在治疗过程中的用药安全。本文来源：中华结核和呼吸杂志,,37（10）:-.
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