为分享淋巴瘤治疗指南更新及前沿进展，提高淋巴瘤规范化诊治水平，“大咖淋距离”淋巴瘤微课堂正式启动。第四十七期微课堂邀请了医院王哲教授、医院郗彦凤教授、医院刘艳艳教授、医院赵莎教授共同探讨弥漫大B细胞淋巴瘤病理诊断。
弥漫大B细胞淋巴瘤病理诊断
郗彦凤教授
“淋”听郗教授说
基本概念
大B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、侵袭性B细胞淋巴瘤需进行鉴别。根据WHO大B细胞淋巴瘤分类，大B细胞淋巴瘤包括弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊类型和其他大B细胞淋巴瘤。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）包括生发中心B细胞型和活化B细胞型（ABC）/非生发中心细胞型（non-GCB型）（hans分型）。其他大B细胞淋巴瘤包括富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤、与部位相关的大B细胞淋巴瘤、EBV相关的大B细胞淋巴瘤、具有终末B细胞分化特征的大B细胞淋巴瘤、伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤（不能分类）。与部位相关的大B细胞淋巴瘤包括原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤、原发CNSDLBCL、血管内大B细胞淋巴瘤；EBV相关的大B细胞淋巴瘤包括EBV阳性DLBCL,NOS、慢性炎症相关DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿；具有终末B细胞分化特征的大B细胞淋巴瘤包括PBL、ALK+LBCL、HHV8阳性的大B细胞淋巴瘤、原发渗出性淋巴瘤（PEL）；高级别B细胞淋巴瘤包括高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL2和/或BCL6易位（不包括扩增或突变）、高级别B细胞淋巴瘤NOS。
弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特殊类型（DLBCL，NOS）是一种侵袭性B细胞淋巴瘤，具备DLBCL的病理学特征，但不能归入大细胞淋巴瘤已知的任何其他类型，是最常见的淋巴瘤类型，无论结内还是结外，占所有成人NHL的1/3，占侵袭性B细胞淋巴瘤的80%。其形态学变型包括中心母细胞样、免疫母细胞样、间变性及罕见变型。中心母细胞样常为GCB亚型，免疫母细胞样常有C-MYC/IG转位，间变性常表达CD30，可呈窦内粘附性生长模式，类似于ALCL或转移性癌，而罕见变型（梭形细胞、印戒细胞）的识别有助于避免漏诊和误诊。
高级别B细胞淋巴瘤形态特征为弥漫生长；细胞大，中心/母细胞或混合，核分裂多见，可见核仁、星空现象或坏死，表型常为GCB型，常具有Myc、BCL2、BCL6双/三表型。高级别B细胞淋巴瘤，伴MYC和BCL2和/或BCL6易位又称为双重/三重打击淋巴瘤（DHL或THL）。DHL定义为一种具有DLBCL和BCL-U或母细胞样形态特点，遗传学上具有MYC和BCL2和/或BCL6易位的高侵袭性BCL。“三打击淋巴瘤”则指FISH检测MYC、BCL2、BCL6同时存在易位的淋巴瘤，仅适用于上述3个基因，且前提必须有MYC易位。DHL淋巴瘤不同于IHC检测MYC和BCL2呈双阳性（DEL）的淋巴瘤，DHL常为DEL，而多数DEL属于DHL。诊断DHL时应除外FL和母细胞性B细胞淋巴瘤（LBL或母细胞性套细胞淋巴瘤），这些淋巴瘤也可有MYC重排和BCL2和/或BCL6的重排。高级别B细胞，非特殊型（HGBLNOS）形态上多相似于BL，或兼具BL和DLBCL的特点，免疫表型部分类似BL但CD20-/+或MUM1++或BCL2++，Ki-~90%，MYC低表达，25%为HGBL，NOS存在MYC易位，但同时无BCL2或BCL6易位。
侵袭性成熟B细胞淋巴瘤指一组在病理形态学上总体呈现侵袭性特征的成熟B细胞恶性肿瘤，包括多种在临床表现、生物学行为及病理学特征上均存在异质性的肿瘤类型，临床呈现高侵袭性，结构破坏，侵犯血管，高增殖活性（Ki-67常＞40%）。这一定义在不能明确分型时使用（包括所有大B及Burkitt淋巴瘤、高级别B、不能分类B），是一种初始诊断，尽量不要使用。
诊断流程
DLBCL的诊断强调细胞起源（COO）亚型，因为不同细胞起源预示着不同发病机制和预后。因此我们推荐对每一例DLBCL用免疫组化（IHC）或分子方法区分GCB和ABC/非CGB亚型。国内大多采用Hans法则区分。首先看CD10表达，若CD10+则为GCB型；其次看BCL-6和MUM-1，若BCL-6及MUM-1均为阳性则为non-GCB型，BCL-6+MUM-1为GCB型，BCL-6-也为non-GCB型。此外，存在一些特殊表达的大B细胞淋巴瘤具有一定预后意义，需要避免误诊。CD5+的DLBCL多为非GCB型，提示预后较差；CD4+DLBCL常呈侵袭性，需避免误诊为T细胞淋巴瘤；P63、CyclinD1、CD3等marker也与预后有关。双表达“大B细胞淋巴瘤”定义为MYC与BCL-2蛋白同时表达的DLBCL，但需剔除DHL，也不包括MYC与BCL-6同时阳性的病例。目前公认的cut-off值为MYC40%，BCL-%。DEL可用于预测化疗失败的风险，预后较差，但侵袭性低于HGBL。
DLBCL的诊断需结合形态特点、免疫表型和分子特点。其中，免疫指标一线选择包括CD3、CD20、CD10、BCL6、MUM1、BCL2、C-MYC、Ki-67；二线选择包括P53、CD30、CD19、CD22；三线选择包括CD5、CD4、CD38、CyclinD1、P63等预后指标。分子病理EBER常规做，GCB型的FISH首选C-MYC，也可做C-MYC+BCL-2+BCL-6；双表达时可选择C-MYC+BCL2+BCL6的FISH，BCL-2及C-MYC时结合形态可做C-MYC的FISH除外Burkitt淋巴瘤，总之在有条件时建议均做FISH。
病例展示
病例一：患者女，36岁，颈部淋巴结活检见单个核或两个核大细胞弥漫表达，免疫表型BCL-6-，CD10-，MUM-1约80%+，BCL-2约90%++，C-myc约30%+，Ki-67约60%，诊断为DLBCL，NOS，non-GCB型，无需做FISH。
病例二：患者男，43岁，左颈部淋巴结活检见大B细胞，胞浆较宽，核仁染色质呈粗颗粒状，中心样细胞较多，有少量免疫母细胞样细胞。免疫表型CD20+，CD10+，BCL-6+，Ki-67约90%，C-MYC+，P53强弱不等+；CD5-，MUM-1-，CD30-，BCL-2-；FISH未见断裂。检测结果为DLBCLNOS，GCB型。
总结
大B细胞淋巴瘤诊断时，DLBCL，NOS均需用免疫组化分为GCB和ABC/非GCB亚型；建议所有DLBCL均用原位杂交技术检测EBER；DLBCL常规免疫组化应检测MYC和BCL2，以作预后判断，但双表达不能作为DHL的替代标记；初筛时GCB亚型+DEL患者应采用FISH方法排除DHL或THL；怀疑DHL但有待FISH检测时可发报告为“侵袭性B细胞淋巴瘤，有待FISH检测除外DHL”；靶向治疗需要CD20、CD19、CD22、CD30和BCL-2结果，同时要报百分比；BCL-6、MUM1、C-MYC应尽量报百分比。
讨论环节
（刘艳艳教授医院）
出于种种原因，有时病理无法明确诊断，而是写出鉴别诊断作为临床参考，此时应如何解读病理结果？
（赵莎教授医院）
有时病理确实难以区分，特别是当穿刺时细胞挤压，形态不典型，且无法进一步检测时很难诊断，应提高穿刺水平，减少穿刺挤压；同时能取完整淋巴结时尽量不要穿刺。
大B细胞淋巴瘤一个巨大的谱系，精准诊断非常困难。同时现在有很多靶向治疗，需要病理科提供尽可能多的预后相关、靶向治疗marker，特别是EBER有很大的作用。请问临床中高级别NOS的诊断应如何把握？有cyclinD1表达的DLBCL是否有CCND1基因突变，应如何与MCL鉴别？
（郗彦凤教授医院）
当有足够病理和形态学支撑时我们会下明确诊断，但有时活检组织病理诊断存在难度，且组织较少不够做基因或二代测序，此时可能涉及鉴别诊断。
高级别NOS在临床使用较少，主要的鉴别依据为免疫表型与分子表型不相符。可以表现为形态学接近Burkitt淋巴瘤，免疫表型更接近Burkitt表型，但FISH检测不支持；或形态学更接近DLBCL，免疫表型为Butkitt表型，但FISH结果不支持。
CyclinD1表达阳性，临床中FISH检测发现CCND1易位时我们通常诊断为MCL。
（王哲教授医院）
当我们得到证据倾向于某一类型但不是特别有把握时，我们会根据倾向进行诊断。如高级别B细胞淋巴瘤我通常归为DLBCL，在注释中描述所见，阐明支持高级别B细胞淋巴瘤诊断。
对高级别NOS的诊断，形态学的判断较为主观，双打击的判断更客观。若确实为大小不一的burkitt样形态学表现，Ki-67特别高甚至接近%，又没有双打击，免疫表型不符合Burkitt时，可以归为高级别BNOS。
CyclinD1高表达的DLBCL仅在文献中有很少的报道，可表现为少数阳性，cyclinD1弥漫阳性则可能伴有基因改变，此时可能为母细胞样MCL。因此对阳性的界限把握要更严格。
大会总结
（王哲教授医院）
本次大咖淋距离讨论了DLBCL的病理诊断。郗彦凤教授详细讲述了大B细胞淋巴瘤的分类及DLBCL的诊断流程和注意事项，刘艳艳教授和赵莎教授结合临床和病理工作经验进行了深入探讨。感谢线上各位同道的参与，感谢公司为我们提供的学习交流平台，希望大家有所收获。
下期预告
微课堂-大咖“淋”距离第四十八期
专家简介
白鸥教授
吉医院血液科副主任
吉医院淋巴瘤专病联盟负责人
中国临床肿瘤学会（CSCO）第三届理事
中华医学会血液学分会第11届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟(UCLI)常委
中国抗癌协会第5届肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国老年医学学会血液学分会第一届委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委
CSCO中国抗白血病联盟(UCLI)委员
吉林省卫生系统拔尖人才
年获得加拿大政府HSURC博士后基金留学5年
发表论文87篇，第一及通讯作者SCI收录论文27篇
获自然科学基金面上项目、重点课题子课题、省级课题25项
马燕教授
医院血液科副主任医师，医学博士，硕士生导师，美国MOFFITT癌症中心博士后
上海市医学会血液学分会青委会副主任委员
中华医学会临床流行病学与循证医学专科分会青年委员
上海市医学会临床流行病学与循证医学专科分会委员兼秘书
近五年作为课题负责人主持和参与5项国家自然科学基金，1项教育部高等学校博士学科点专项科研基金，1项上海市浦江人才计划等
近五年共发表文章20余篇黄海雯教授
医院血液科、教授、主任医师
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学组委员
中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会慢性淋巴细胞白血病工作组成员
江苏省淋巴瘤专业委员会，副主任委员
江苏省淋巴瘤联盟，副主席
江苏省医学会血液学分会，淋巴瘤骨髓瘤组委员
王亮教授
首都医科医院血液科副主任
主任医师，副教授，硕士生导师
毕业于北京协和医学院，医学博士
入选年度“北京市医管局青苗计划”
入选年度“医院青年杰出人才”计划
入选年度“广东省杰出青年医学人才”计划
荣获“敬佑生命·荣耀医者-青年创新奖”
中华医学会血液学分会第十一届青年委员会委员
中国医药教育协会骨髓瘤专业委员会常务委员
擅长淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤的诊治
主持国家自然科学基金等多项课题，发表SCI40余篇，累计影响因子分
精彩回顾
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿match
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周二、周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约周三中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约周三中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
大咖“淋”距离，与您相约每周四中午12点，一起聊聊淋巴瘤那点事儿
荟萃名家，聚焦临床
欢迎
联系电话：