本文原载于《中华结核和呼吸杂志》年第5期
随着抗结核药物和抗生素的广泛应用，耐多药结核病(multi-drugresistanttuberculosis,MDR-TB)和广泛耐药结核病(extensivelydrugresistanttuberculosis，XDR-TB)患者明显增加，全球结核病疫情十分严峻。年世界卫生组织全球结核病报告中显示，年有48万例MDR-TB的新发病例，在全球结核病患者中MDR-TB新发病例占3.5%，曾经治疗过的病例占20.5%[1]。由于现有的抗结核药物耐药率的增加，MDR-TB的治疗非常困难，寻找有效的治疗药物迫在眉睫。
氯法齐明(Clofazimine)最早由Barry等[2]在年合成，并将其作为治疗结核病的药物，但后续实验中发现在豚鼠、兔子和非人类灵长类动物体内的疗效较差，再加上异烟肼及吡嗪酰胺等抗结核药物的出现，临床发展被放弃[3]。此后，氯法齐明在临床前和临床研究中发现能有效治疗其他分枝杆菌疾病，包括麻风分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合体和堪萨斯分枝杆菌[3,4,5]。近年来，多项研究结果表明氯法齐明在治疗结核病，特别是MDR-TB有较好的效果，且与其他抗结核药物几乎无拮抗作用，可以作为治疗MDR-TB的一种药物[6]。
一、氯法齐明的作用机制氯法齐明[10-(对-氯苯基)-2，10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪]，亦称氯苯吩嗪、克风敏等，分子式C27H22Cl2N4，相对分子质量为.40，熔点为～℃，是一种红色的亚胺基苯嗪类药物。氯法齐明同时具有抗菌和抗炎作用，主要用于麻风病的治疗，包括耐氨苯砜麻风病和麻风合并麻风结节性红斑。多项研究结果证实该药不仅对麻风杆菌有缓慢杀菌作用，对MTB亦有效[7,8,9,10]。
氯法齐明的抗菌作用机制尚不完全清楚，Krajewska和Anderson[11]发现氯法齐明可激活磷脂酶A2的活性，使溶血卵磷脂积聚，从而抑制分枝杆菌生长。Gler等[12]发现氯法齐明可加速过氧化氢产生，增强巨噬细胞的杀菌效果。Rojo等[13]发现氯法齐明可通过结合MTBDNA的鸟嘌呤碱从而抑制细菌的复制和转录，但随后的研究结果又证实氯法齐明通过影响细胞内氧化还原循环和介导膜的不稳定性产生抗结核作用[14,15]。氯法齐明与γ-干扰素的协同作用[16]和氯法齐明能逆转吞噬细胞内对MTB源性因子的杀伤机制的抑制作用[17]也有可能与其抗MTB活性有关，但目前尚无临床试验报道。最新研究结果表明氯法齐明与乙胺丁醇和莫西沙星[18]在体外针对耐多药MTB菌株具有潜在的协同作用，其可能的机制：(1)乙胺丁醇通过阻断细胞壁阿拉伯半乳聚糖的生物合成从而增加了MTB细胞壁的渗透性，因此增加了其他药物的渗透[19]；(2)氯法齐明本身的介导膜不稳定的机制使得乙胺丁醇渗入的增加[3]。陆宇等[20]发现针对MTB标准株H37Rv，氯法齐明与对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、克拉霉素和卷曲霉素在体外具有协同作用，其MIC分别降至1/4～1/8，分级(或部分)抑菌浓度(FIC)指数均0.5。
氯法齐明还可干扰能量代谢，不易产生耐药性，与现有的抗MTB药物无交叉耐药，但文献报道，氯法齐明耐药株在体外培养时与贝他喹啉产生交叉耐药[21,22]，原因可能是转录调控因子Rv的突变，导致编码MmpS5-MmpL5外排泵基因表达上调从而产生了交叉耐药性，而另有研究结果也证实了此发现，从未用过氯法齐明的患者年的药敏试验结果为氯法齐明敏感，在服用6个月贝他喹啉后的年药敏试验结果显示为氯法齐明耐药[23]。氯法齐明与细胞色素P酶没有内在的相互作用[24]。氯法齐明还有抗炎和促进氧化和免疫反应的活性[7]，通过刺激磷脂酶A2介导活性氧的产生，使吞噬细胞内溶血磷脂胆碱和花生四烯酸增多，从而释放出超氧化物[24,25]。
二、氯法齐明的药代动力学氯法齐明在不同个体其吸收方面具有不同的特点[26]。氯法齐明脂溶性强，具有极强的疏水性，通过注射给药吸收很慢，目前多通过口服给药。SchaadLanyi等[27]发现在有食物摄入的情况下，一次服用mg药物，8h之后，最高血浆浓度为0.41mg/L，而在没有食物摄入的情况下，经过12h后，相应的血药浓度减少了30%。Yawalkar和Vischer[28]发现口服氯法齐明大概只有20%被吸收。在脂肪餐后，大概有70%被吸收。每日口服、和mg，平均血药浓度分别为0.7、1.0和1.41mg/L。每日口服mg，连续2个月或更长时间，血药峰浓度为1.8～3.5ng/L，由此可见氯法齐明的吸收受食物的影响较大，且存在个体差异。Somoskovi等[23]发现氯法齐明对MTB标准株的MIC为0.12～0.24ng/L；MTB耐药株的MIC范围为0.12～1.92ng/L。
口服给药后，氯法齐明血浆中的浓度很低，主要沉积于脂肪组织和单核巨噬细胞系统内[26]。氯法齐明在麻风患者的脂肪组织中的浓度可达到5.3mg/g，胆汁、胆囊、肾、胰腺、皮肤、肝脏、脾脏、淋巴结、眼睛和肺等组织中检测到的浓度1mg/g[29]，氯法齐明还存在于尿液、汗液、乳汁、眼泪及唾液中。
氯法齐明具有很长的半衰期，单次给药消除半衰期约为10d，连续给药消除半衰期至少为70d[25]。口服单剂mg，24h后以原形及代谢产物仅微量经尿排泄，占0.01%～0.41%。3d内约11%～66%的药物经粪和胆汁排泄，少量由痰、皮脂、汗液排泄，乳汁中也含有药物。
赞赏
联系电话：