年7月18日14:00，河南省淋巴瘤诊疗中心举办了第期学术活动及多学科会诊。河南省淋巴瘤诊疗中心、医院肿瘤科、中医院、医院、医院、医院、医院等10余名专家参与了本次学术活动。
病例讨论开始前，张明智教授作为大会主席进行简要的致辞。随后，来自郑大一附院药学部的李朵璐药师以《蒽环类药物差异探讨》为题，从药学角度差异、临床疗效特点、安全性特点三个方面进行分享。第一部分：对阿霉素、表柔比星、吡柔比星、阿霉素脂质体的药代动力学特点进行了比较。包括药物的吸收、分布、代谢、排泄及对肝肾功能影响；第二部分：以中国蒽环类药物治疗淋巴瘤专家共识内容为基础，国内外CEOPVSCHOP的相关研究结果显示，治疗应答率、OS、PFS方面，两方案效果相似；又分别对表柔比星、吡柔比星、脂质体多柔比星进行了简要介绍；第三部分：安全性方面，表柔比星与阿霉素有相似的疗效，不良反应相对降低。吡柔比星临床应用相对较少，在不良反应方面没有体现较多优势。脂质体阿霉素与阿霉素相比，心脏毒性并未降低。最后，李医生对本次分享进行了总结。即?阿霉素是淋巴瘤化疗方案中临床研究证据最充分的蒽环类药物，表柔比星的心脏毒性和骨髓毒性比阿霉素轻。临床上如果用其他蒽环类药物替代阿霉素，则CEOP方案推荐表柔比星剂量为60~90mg/m2。?吡柔比星高级别的循证证据有限。?脂质体阿霉素相比阿霉素增加了药物在肿瘤组织的聚集，但缺乏降低心脏毒性的证据支持。多柔比星脂质体的滴注反应、手足综合征、口腔黏膜炎及其潜在的心脏毒性不可忽视。
继之参会人员分别就本次专题分享进行了讨论，各个专家结合淋巴瘤诊治过程中蒽环类产品使用的情况及在此过程中遇到的问题进行了广泛交流。
病例讨论一
病史简介（病例来自医院）
患者朱某，男，68岁，.09以“发现胸部肿物2月余”为主诉入院。.07.07发现左侧胸锁关节处肿块，1cm大小，并进行性增大，伴疼痛，向右臂放射，伴右臂轻度活动受限。无B症状。查体：ECOG0分；左侧胸锁关节处肿物，最长径8cm左右，质韧，活动差，有压痛。浅表淋巴结未触及肿大，肝脾未触及。
辅助检查：（.09.04）PET-CT示：胸骨左侧前上方软组织肿块，FDG摄取增高，邻近胸骨骨质破坏，双侧第一肋软骨边缘硬化、毛糙；肝脏多发密度减低影，FDG摄取增高；左侧肱骨上段髓腔内软组织密度影，FDG摄取增高；胃小弯处淋巴结，FDG摄取增高；以上考虑肿瘤性病变。（.09.08）胸锁关节穿刺活检病理示：弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心来源。
IHC：CD3(-)，CD31(-)，EMA(-)，LCA(+)，Vimentin(+)，lambda(+)，kappa(+)，CD38(灶+)、CD15(-)、TdT(-)、MPO(-)，CD20(+)，CD(-)，MUM1(+)，CD10(-)，CD5(-)，CD7(-)，CD30(-)，CD21(-)，Ki67(+80%)，Bcl-6(-)，ALK(-)，Pax-5(+)，C-Myc40%(+)，Bcl-%(+)。FISH检测结果提示：BCL-6、C-MYC存在多拷贝，可能提示预后不良。其他相关检查，CBC：WBC10.68×10^9/L，HGBg/L，PLT×10^9/L；肝肾功能正常，LDHIU/L；HBsAb+、HBeAb+、HBcAb+。骨髓细胞形态学：淋巴细胞比例增高，形态结构正常；BM免疫分型、骨髓活检：可见淋巴瘤累及。诊断为：弥漫大B细胞淋巴瘤（IV期A组，IPI4分，高危）侵及胸骨、锁骨、肋骨、左肱骨、肝脏、胃小弯淋巴结，侵及骨髓；non-GCB（ABC），MYC/BCL-2/BCL-6三表达。
治疗方案：前三周期进行R-EPOCH方案（.09.30、.10.23、.01.14），2个疗程后复查：胸锁关节肿物缩小约30%，SUV24，肝脏、肱骨、淋巴结、骨髓均为阴性。继之行R-MA（MTX+AraC）（.12.08）、R-ICE（.01.16）、放疗：30Gy×20次（.02）、R-ICE（.04.30）、R2-DHAP（.06.15）、en-VIM（.07.12）。治疗后，胸锁关节处肿物效果欠佳。遂于.05再次对胸壁肿物穿刺活检，镜下示：密集的异型性明显的非小细胞肿瘤组织，呈明显浸润表现。结合免疫组化染色结果，符合弥漫大B细胞淋巴瘤。
2、会诊目的：?制定下一步治疗方案，是否还有调整化疗方案的余地。?目前ASCT是否可行？是否能起到挽救性的作用？?大剂量化疗序贯微移植或脐血输注的可能性？?新的小分子靶向药物、单抗、HDAC抑制剂的试验性治疗？
3、会诊意见：
何小慧教授：患者为难治性弥漫大B细胞淋巴瘤，多次更换化疗方案，但目前患者疾病没有达到好的缓解情况，自体移植尚不建议考虑。可以再进行一周期化疗，患者缓解情况较好时再考虑移植。建议下一步行依鲁替尼进行治疗。
孙振昌副教授：该患者为老年弥漫大B细胞淋巴瘤。对于大剂量方案耐药的弥漫大B淋巴瘤患者，建议试用GEMOX方案+阿帕替尼，尽可能控制疾病的反弹。若治疗效果理想，将病灶控制住，再考虑其他治疗。
张蕾教授：可以考虑阿帕替尼、PD-1抑制剂等进行全身治疗。对于该患者只有胸锁关节病变，可加强局部治疗，增加此处的放射剂量。局部可以增加消融等局部治疗。
于慧副教授：针对患者的局部治疗，可增加氩氦刀治疗。该患者多次使用美罗华，多次更换方案且耐药。从机制上说，PI3K/AKT通道应该为激活状态。建议患者使用PI3K抑制剂，参加相关临床试验可能为更好的选择。根据目前表观遗传学的发现，建议下一步尝试GEMOX方案+地西他滨进行治疗。
张明智教授：该患者经历多次化疗、放疗且疾病不断进展，分子学显示为三表达，同时MYC高表达以及EB病毒阳性，此类患者易抗药，预后较差。建议下一步使用依鲁替尼。EB病毒阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤其PD-1多为高表达，根据检查结果选用PD-1抑制剂，同时结合可抗血管生成剂（阿帕替尼、安罗替尼），以达到更好的治疗效果。
病例讨论二
病史简介（病例来自首都医科大学医院）
女，51岁，确诊非霍奇金淋巴瘤9年余，球蛋白升高7年。患者最初诊断为MALT，FC×2，CR。7年前转化为DLBCL，伴骨、骨髓侵犯，伴双克隆M蛋白升高；R-CHOP×8，达Cru。1年半前出现骨髓克隆性浆细胞，克隆性B细胞，伴三克隆M蛋白升高。经BD，BCD，RD，BiRd，VRD，MPT方案治疗效果不佳。
具体诊治经过：.01发现左腮腺无痛性肿大，伴局部瘙痒，无发热、盗汗，患者未做进一步检查；.04腮腺区肿物进行性增大，约拇指大小。当地对肿物做病理，提示淋巴细胞增生，行手术切除肿物；.07左腮腺区再次出现肿物并伴瘙痒，颈胸腹部CT未见明显异常，骨穿阴性。.08.14肿物病理提示为粘膜相关淋巴瘤（淋巴结外边缘区淋巴瘤）。诊断为粘膜相关淋巴瘤I期A（侵犯左侧腮腺）。TP77.2g/L，GLB33.8g/L，未做固定电泳，影像学检查（-）。治疗方案：肿物切除，FC方案两次（F:40mg×3，CTXmg×3），至效果评价为CR。
.11患者疾病进展，突发腰部疼痛，翻身及活动受限，双下肢无力。IgG35.4g/L、IgM10.37g/L、IgA0.78g/L、IF:IgGκ、IgMλ，尿轻链（-）。腰椎MRI示：T11、T12、L1、L2、L4、L5椎体异常信号，T12椎体压缩性骨折。椎体病理示（.11.30）：弥漫大B细胞淋巴瘤累及骨髓，散在大型异型细胞，CD20(+++)，CD30(+++)，CD3(-)，ALK(-)，CD10(-)，BCL6(+)，MUM1(+)，EBV(+)。PET-CT示（.12）：膈肌角、腹主动脉旁、下腔静脉旁、右髂血管旁多发肿大淋巴结，短径5-10mm，部分融合，SUVmax3.8-6.0；T12、L1、L5不规则高密度改变，FDG摄取明显增高，SUVmax6.0-17.4，T12楔形变；下颌骨、做肱骨上段、左锁骨尖峰处、胸骨柄、双髂骨、骶骨右侧、右股骨小转子局部FDG摄取增高，SUVmax3.7-12.2；骨穿（-）。诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤IV期B（侵犯左腮腺、腹膜后淋巴结、多处骨、脾、骨髓），粘膜相关淋巴瘤转化。IFE示M蛋白类型:IgGκ、IgMλ，生化：总蛋白升高TP89.7，GLB57.9g/L。治疗方案：T12、L5椎体穿刺活检术，T12、L1、L5椎体成形术；R-CHOP×8(-06)。效果评价为Cru。.06、.08、.03、-年分别行PET-CT检查，提示病情基本稳定。
.09患者无明显症状，进行常规随访。IFE示M蛋白类型：IgGκ，IgMλ，IgAκ，IgGmg/dl，IgAmg/dl，κ轻链mg/dl，尿κ轻链53.4mg/dl；PET-CT示：双下颌下区、右膈区、腹膜后、双髂血管旁及腹股沟区淋巴结部分增大，部分代谢增高。肝门区淋巴结2×1.2cm，SUVmax3.9（原1.8×1.0cm，SUVmax3.4），右腹股沟区淋巴结1.3×1.1cmSUVmax2.6（原1.5×0.8cmSUVmax2.1）；口咽左侧壁新见代谢增高。BM：幼浆占23%，淋巴瘤细胞占26%。流式：表达CD20，CD22，kappa，ckappa，cCD79，考虑为异常的单克隆B淋巴细胞；CD45+、CD38st的细胞约占有核细胞的2.3%，表达CD19，CD38，ckappa，部分细胞表达CD，Kappa，考虑异常的单克隆浆细胞。骨髓病理示：散在浆细胞，少量小淋巴细胞。不除外浆细胞疾病或伴浆样细胞分化的其他疾病。诊断为：NHL伴浆样细胞分化，患者未进行治疗。.12至.11无明显症状，TP升至g/L。治疗：BD×2，BCD×1，出现PN，换为Rd×1，BiRd×1，VRd×2，MPT×1，疗效欠佳。
.03MPT治疗后，进行骨髓细胞学检查：骨髓增生IV级；粒系，早幼粒以下可见，杆状核比例偏低；红系，早幼红以下可见，晚幼红比值偏高；淋巴细胞比例正常；浆细胞占5%，可见双核浆细胞；全片见巨核细胞16个，血小板散在可见。骨髓流式示：异常浆细胞0.4%，表型为CD38(+)，CD(+)，CKAPPA(+)，CD56(-)，CD19(+)，CLAMMDA(-)，CD(-)。IgGκ型M蛋白阳性，轻链λM蛋白阳性，免疫球蛋白A0.59G/L，免疫球蛋白G87.3G/L，Kappa轻链00mg/dl，β2微球蛋白5.65mg/l，Kappa轻链/Lambda轻链比值59.69。TP:.8g/L，M蛋白：35.1%，47.7g/L。BRT:WBC2.4×10^9/L，HB93g/L，MCV89.4fl，PLT×10^9/L。
2、会诊目的：?明确诊断，结外边缘区淋巴瘤伴浆细胞分化(IVA)？第二肿瘤？是否可能向淋巴浆细胞淋巴瘤转化？?制定下一步治疗方案。
3、会诊意见：
张明智教授：患者第一阶段诊断为黏膜相关淋巴瘤，非常明确。第二阶段（-年）弥漫大B细胞淋巴瘤的诊断有待探讨，是否考虑为残留病灶转化来的弥漫大B。本病例中显示弥漫大B细胞淋巴瘤伴浆样分化，但一般来说惰性淋巴瘤多伴浆样分化（如小淋巴细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤），弥漫大B细胞淋巴瘤较少伴浆样分化。无论从流式、免疫固定电泳IgM、IgGκ看，都表现为两群细胞，一群为B细胞浆样分化初期，另一群是向浆样靠拢的IgGκ型细胞，同时伴有骨侵犯。比较合理的诊断是边缘区淋巴瘤伴浆样分化，或者淋巴浆细胞性淋巴瘤（流式表现为三群细胞：淋巴细胞、浆细胞、淋巴浆样细胞，但是淋巴浆样细胞数目较少，更多情况下流式表现的是前两群细胞）。但患者疾病过程中曾被诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤，这种情况难以解释。
根据患者病情变化及相关检查，患者目前更多为复合型淋巴瘤，即淋巴浆细胞性淋巴瘤与弥漫大B细胞淋巴瘤同时存在，但其中弥漫大B细胞淋巴瘤表现不明显，患者症状多由淋巴浆细胞性淋巴瘤引起。目前针对淋巴浆细胞性淋巴瘤的药物治疗效果一般，难以治愈。根据目前状况，可以先进行观察。下一步也可检测MYD88，CXCR4。若MYD88突变，CXCR4为野生型，可使用依鲁替尼进行治疗，效果显著。
何小慧教授：患者最初诊断为黏膜相关淋巴瘤，含有大细胞成分。患者大细胞成分2年后疾病进展，诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤。患者行R-CHOP化疗8次后，缓解时间长达5年，多为惰性细胞淋巴瘤，可能是混合型淋巴瘤，后续患者疾病的发展可能与患者本身细胞成分发展有关。
李鑫教授：如果该患者疾病可以由一个病来解释的话，则在疾病发展过程中可能出现了转化，但一般来说转化的弥漫大B比原发的弥漫大B恶性程度高，预后也更差。但本例患者明显无此表现。从患者诊疗过程看，更倾向于复合型淋巴瘤。如果患者目前主诉症状明显，可以进行积极治疗；如果患者目前无特殊症状，可先进行观察。
病例讨论三
病史简介（病例来自医院）
崔某，男，13岁，主因“多发淋巴结肿大1月余”入住我院。现病史：1月余前无意中发现双侧腹股沟及颏下、左耳后淋巴结肿大，最大者位于左侧腹股沟，约鸡蛋大小，质硬，边缘清楚，活动度可，无触痛。外院行“耳后淋巴结+左侧腹股沟淋巴结活检”，病理示：结合免疫组化符合非霍奇金淋巴瘤，T细胞型，考虑T淋巴母细胞淋巴瘤可能性大，请全面查体并结合骨髓穿刺及血涂片检查排除T淋巴母细胞白血病可能。病理会诊：（左腹股沟淋巴结）幼稚淋巴造血系统恶性肿瘤，符合T淋巴母细胞性淋巴瘤，伴髓系分化。
原单位免疫组化：
CD20(-)，CD79a(±)，CD2(+)，CD3(+)，CD5(+)，CD7(+)，CD43(+)，CD4(-)，CD8(-)，CD10(-)，Bcl-2(+)，Bcl-6(30%+)，TdT(部分+)，CD2及CD23(FDC+)，CD99(+)，CD(±)，CD38(+/-)，CD(+/-)，CD30(-)，MUM-1(-)，Ki-67(70%+)，EBER(-)。本单位免疫组化：CD15(-)，MPO(-)，CD33(+)。骨髓涂片：淋巴细胞占64.4%，其中原始及幼稚淋巴细胞占40%，该类细胞胞体偏小，染色质较细致，核仁隐显不一。骨髓活检：骨髓增生活跃，其间见异型淋巴样细胞浸润，符合幼稚淋巴造血系统肿瘤累及。免疫组化：CD20(-)，CD3(-)，CD7(+)，MPO(-)，CD(-)，CD61(-)，TdT(-)，Ki-67(约5%+)。骨髓检查：发现占有核细胞34.46%的异常早期T淋巴细胞，其表型符合T-ALL/LBL；表达CD45dim，CD7，CD34，CD38，CD71，CD33，cyCD3，CD2，CD5dim，CD99，部分表达HLA-DR、TdT；不表达CD，CD13，
CD10，CD1a，sCD3，CD4，CD8。诊断为：非霍奇金淋巴瘤-T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病IV期（侵犯全身多发淋巴结、口咽、双侧扁桃体、骨髓）-高危组。
治疗经过：.04.21行VDLP方案化疗。.05.20查血常规：WBC3.3×10^9/L，Hb10^9g/L，PLT×10^9/L，N63.1%，L32.5%，M3.7%。肝肾功能、凝血功能均正常。治疗后，骨髓涂片：淋巴细胞比例14.8%，其中幼稚淋巴细胞占6%，染色质细致，浆量偏少染蓝色。流式细胞学检查：见占有核细胞6.45%的异常早期T淋巴细胞，结合病史考虑为T-LBL来源细胞。疗效评价为PR。.05.24行“CAT”方案化疗。血常规中白细胞和血小板持续维持在较低水平。骨髓涂片（化疗第32天）：1.骨髓增生减低；2.粒系增生减低，各阶段细胞比值减低或缺如，形态大致正常；3.红系增生减低，各阶段细胞比值减低，形态大致正常，成熟红细胞大小基本一致；4.淋巴细胞比值67.5%，部分淋巴细胞胞浆量丰富，染蓝色，胞浆边缘可见突起；5.浆细胞比值增高，占10%，该类细胞胞体偏大，核偏位，胞浆量丰富，染深蓝色，胞浆边缘不整齐；6.易见吞噬细胞，吞噬淋巴、色素颗粒、血小板及成熟红细胞；7.全片见巨核细胞3个，其中幼巨1个，颗粒巨2个，血小板散在少见。骨髓流式：发现一群CD45dimCD7+细胞，占有核细胞的0.54%；另表达cyCD3，CD71，CD33，部分表达CD34，CD38，少部分表达HLA-DR；不表达TdT，CD4，CD8，CD，CD13，sCD3，CD10，CD1a。血清球蛋白：正常范围；血尿免疫固定电泳：阴性；血小板抗体：阴性。考虑为：化疗所致的血小板减少症。处理方案：1.继续特比澳00u皮下注射(06.20至07.18)；2.泼尼松60mg口服(07.03至07.18)；3.丙球5g×4天静滴；4.地西他滨5mg×5天静滴。（化疗后第34天-54天）血常规：血小板持续低于20×10^9/L，白细胞低于3×10^9/L，血红蛋白波动在80g/L左右。复查骨髓（化疗后第52天）：1.骨髓增生尚活跃；2.粒系增生尚活跃，早幼粒细胞及中性分叶核粒细胞比例偏高；3.红系增生尚活跃，各阶段比例大致正常；4.淋巴细胞比值14.8%，形态未见明显异常；5.全片仅见颗粒巨核细胞2个，血小板散在少见。未见肿瘤细胞侵犯。骨髓流式（化疗后第52天）：发现占有核细胞0.02%的异常早期T淋巴细胞，其表型符合T-ALL/LBL。
患者目前情况，血象仍低：血小板持续20×10^9/L，无明显出血倾向；白细胞起伏，最低2×10^9/L，无感染征象；血红蛋白波动于70-85g/L，红细胞输注效果欠佳。浅表淋巴结未触及。肿瘤治疗：泼尼松60mgqdpo、环磷酰胺50mgqdpo。
2、会诊目的：?血象持续不升的原因及治疗？?制定下一步治疗方案。
3、会诊意见：
李玉富教授：患者治疗过程中出现严重骨髓抑制，下一步建议基因检查，看是否发生基因突变，也可行异基因干细胞移植。
刘艳艳教授：根据相似病例及本患者情况，怀疑化疗后出现严重再障，建议先停药，监测网织红细胞，进行观察排除再障。
何小慧教授：患者血象长时间维持在较低水平，巨核细胞及颗粒巨细胞较少。建议停用对骨髓有抑制的药物，输注辐照血小板效果可能较好。
张明智教授：临床中部分患者化疗后易出现严重骨髓抑制，是否可考虑骨髓造血的微环境发生了改变，需要进一步探索。建议下一步可全面停药，继续观察。
病例讨论四
病史简介（病例来自医院）
赵某，女，8岁。1月前无明显诱因下出现发热、咳嗽咳痰，体温最高40℃。.10医院，彩超示双侧颈部淋巴结肿大，较大者约1.5cm×1.0cm；胸片示支气管肺炎。类风湿因子，补体C3、C4正常，白蛋白27.6g/L，免疫球蛋白IgE.3IU/ml。C-RP48.34mg/L，PCT正常。抗核抗体谱均正常。行CT检查提示：颈部、腋窝、纵膈及双肺门可见多个增大淋巴结，部分融合，双肺内可见数个结节状密度增高影，双侧胸腔积液，考虑结核？淋巴瘤？给予多种抗生素治疗，并大剂量激素治疗，效差。遂于.10.26入住我科。
体格检查：双侧颈部、右耳后、双侧腋窝、双侧腹股沟可触及多个肿大淋巴结，直径多在1.0-1.5cm，多数质地韧、无触痛。心肺听诊无异常。肝脏右肋下6cm，剑突下5cm，脾脏左肋下2cm，均质软，无触痛，边缘光滑。PS评分2分。实验室检查：血常规WBC20.79×10^9/L，NEU16.64×10^9/L，NEU%80%，PLT×10^9/L，HGB正常；肝肾功、血糖、电解质均正常；LDH：U/L，B2-MG2.93mg/L，ESR24mm/h，PCT，C-RP正常，Fe蛋白.3ng/ml；乙肝五项、丙肝、EB-DNA全阴性。CT示：1.双侧颈部、双侧腋下、双侧锁骨上下区、右侧内乳区、纵膈内、两肺门、腹腔内及腹膜后、腹股沟区及盆腔内多发大小不等软组织密度结节及肿块影，考虑淋巴瘤。2.双肺小结节，建议随访。3.双肺炎性改变4.肝脾肿大。5.双肾多发密度影，部分考虑囊肿，部分性质待定，淋巴瘤浸润待排。骨髓细胞学检查：可见网状组织细胞，偶见嗜血现象。骨髓流式检查：异常成熟T淋巴细胞占全部有核细胞的5.7%，表达CD4，CD5，CD2，CD30，弱表达CD7，不表达CD8，CD3，CD56，CD57，TCRgd。行超声引导下淋巴结穿刺活检，病理示：ALK阳性间变大细胞淋巴瘤。免疫组化：CD3(-)，CD2(+)，CD4(+)，CD5(+)，CD43(+)，CD20(-)，CD79a(-)，CD30(+)，TdT(-)，LCA(+)，CD34(血管+)，ALK(+)，CD21(小灶+)，Ki-67(+约90%)。Bcl-2，Bcl-6，CD10，CyclinD1，Mum-1均-，EBER(-)，TCR(+)。诊断为：ALK+间变大细胞淋巴瘤，IVB期，侵及骨髓、多处淋巴结，IPI评分为3分，中高危组。
治疗经过：因患者持续发热，抗生素效差，给予激素减瘤，于.11.07行第1周期CHOPE方案化疗。经过第1周期化疗后，患者肿大淋巴结均明显缩小，未再出现发热，PS评分为0-1分。根据儿童间变大细胞淋巴瘤危险度分组和治疗计划，从.11.28开始给予BFM90-AA方案化疗，MTX+Ara-C+DXM鞘内注射（脑脊液常规、生化、细胞学、流式检查均为阴性）。疗效评价：骨髓细胞学检查：间变大细胞淋巴瘤治疗后骨髓像，无明显异常。骨髓流式：未见明显异常。2周期后CT评估：1.双侧颈部、锁骨上、纵膈、两侧腋窝、肺门、腹腔内及腹膜后多发淋巴结，较前缩小。2.两肺多发小结节，较前减少。3.两肺炎症，较前范围减少。继续给予BFM-90-BB和CC方案化疗各1周期，均配合三联鞘内注射。.12.19行BB方案，.01.10行CC方案。从第1周期开始，每周期化疗后均出现IV度粒细胞减少性发热，食欲差，消化道反应较明显，还出现过3级口腔溃疡，肺部炎症，尤其在BFM-90-CC方案后，于.01.22血常规检查提示：WBC0.4×10^9/L，PLT1×10^9/L，NEU0.1×10^9/L，HGB51g/L，予粒细胞刺激因子、输注红细胞、血小板等。疗效评价，PET-CT：1.颈部、纵膈、双侧腋窝、腹腔、腹膜后、双侧髂血管走行区及双侧腹股沟区多发软组织结节影，代谢未见异常，结合病史，考虑治疗后改变。2.右肺中叶结节影，代谢未见异常，请随访。左肺下叶多发结节状、斑片状及索条状密度增高影，代谢稍增高，考虑炎性病变。3.肝、脾形态、密度及放射性分布均无异常。骨髓流式及细胞学均为阴性。4周期后评估为CR。中期评估已经CR，且患者耐受差，毒副反应大，于.02.03开始给予2周期CHOPE方案化疗，并继续三联鞘内注射预防中枢转移。化疗结束时间为.03.02。
疾病复发，.03.20患者家长在给孩子洗澡时，发现右侧颈部有一黄豆大小质硬淋巴结，并伴有头晕、恶心症状，遂于.03.23返院。体格检查：右侧颈部、右腋窝可触及肿大淋巴结，右腋窝淋巴结直径约1.5cm，质韧，无压痛。心肺听诊无异常。肝脾肋下未触及。PS评分0分。实验室检查：血常规、肝肾功、血糖、电解质均正常；LDH：U/L，B2-MG2.26mg/L，ESR57mm/h；乙肝、丙肝、EB-DNA均正常。CT检查：右侧腋窝新见肿大淋巴结，余颈部、锁骨上、纵膈、左侧腋窝、肺门、腹腔及腹膜后多发淋巴结，较前相仿。骨髓流式检查：异常T淋巴细胞表型，为异常成熟T淋巴细胞群，约占有核细胞的0.14%，表达CD7，CD5，CD2，CD45RO，CD30，CD26，CD4，CD45，符合CD3-CD4+成熟T细胞淋巴瘤表型，倾向间变大T细胞淋巴瘤。头部MRI示：左额叶、右侧额顶叶异常信号影，结合病史，淋巴瘤浸润首先考虑。脑脊液细胞学可见大量异常淋巴细胞。脑脊液流式：共获取有核细胞数个，其中CD2(+)，CD3(-)，CD4(+)，CD8(-)，CD7(+)，CD56(-)，CD30(+)，CD5(+)，CD45(+)，异常T淋巴细胞占83.3%。右侧腋窝淋巴结切除活检，病理示：ALK阳性间变大细胞淋巴瘤。免疫组化：CD3(+)，CD20(-)，CD43(+)，CD79a(-)，CD7(b部分+)，CD10(-)，CD30(+)，ALK(+)，EMA(+)，Mum-1(-)，CD21(-)，CD23(-)，CyclinD1(-)，CD4(+)，TdT(-)，CD5(+)，Ki-67(+约90%)，CD(-)，CD56(-)，EBER(-)；TCR+送检T细胞淋巴瘤30基因检测，未检测到与淋巴瘤相关的基因突变。因经济原因，患者家长拒绝CD30单抗及克唑替尼等药物，选择西达苯胺10mg每周2次po；每周2次MTX+Ara-C+DXM三联鞘内注射，直至脑脊液转阴。每2周应用大剂量MTX4.5g4h泵入，共4次。疗效评，彩超示：双侧颈部可见数个淋巴结，直径均小于10mm，双侧腋窝、腹股沟未见明显异常肿大淋巴结。MRI示：原左额叶强化结节，现显示不清；右侧额顶叶异常信号影，强化结节较前显示不清，周围低密度影，较前明显缩小。
再次复发，.06.25因“右侧牙龈肿胀伴疼痛1周”返院，入院后查体发现右侧面颊部肿胀，右颈部可触及多个肿大淋巴结，最大者约2cm×1cm，质硬，轻压痛。右上颌牙根部可见大小约2cm×1.5cm肿物，给予抗厌氧菌抗生素治疗后，未见明显缓解。彩超示：双侧颈部多发肿大淋巴结，较大者位于右颈部；双侧腋窝、腹股沟未见肿大淋巴结。肝胆胰脾正常，腹腔无肿大淋巴结。MRI示：右侧上颌牙牙根结构破坏伴周围异常强化结节，右侧咬肌旁异常强化影，较前新见，请结合临床。骨髓细胞学及流式检查阴性。脑脊液细胞学及流式检查阴性。.07.03开始口服克唑替尼mgbid；西达苯胺仍为10mg每周2次。
2、会诊目的：?儿童晚期ALK阳性间变大细胞淋巴瘤化疗方案的选择？?高危患者一线治疗CR后，如不选择移植，药物维持巩固？观察随访？?对于高危患者，头部MRI是否应为常规检查？
3、会诊意见：
张蕾教授：ALK阳性间变大细胞淋巴瘤整体治疗较好。该患者目前进行三线治疗，克唑替尼使用后患者肿块明显缩小，且近期无其他相关不良反应。建议下一步可继续使用克唑替尼+西达苯胺进行化疗，符合条件的话可参加相关临床试验。
张明智教授：高危、难治的间变大T细胞淋巴瘤应该选择克唑替尼，相关NCCN指南中也有说明。化疗难治的ALK阳性淋巴瘤对克唑替尼非常敏感，应该及时使用克唑替尼。但儿童的治疗目前缺少相关经验，可以根据成人剂量按比例使用。下一步可继续按照目前化疗方案进行治疗，观察疗效。若缓解，可行GEMOX方案再化疗一次。
病例讨论五
病史简介（病医院）
郭某，男，46岁。以“发现左侧颈部多发肿物3周”为主诉于.01.17入住我院。既往史：“糖尿病”史8年余，长期口服“二甲双胍片1片，tid；格列美脲片1片，qd”，未正规监测血糖。
胸部CT提示：右肺下叶多发高密度影，为进一步确诊转入呼吸科；胸部增强CT提示：考虑肺癌可能；左侧颈部肿物细胞穿刺学结果示：发现恶性肿瘤细胞，倾向于转移癌；支气管镜活检提示：慢性炎伴淋巴组织增生。.01.20颈部淋巴结活检：（左侧颈部）恶性肿瘤伴广泛坏死，疑淋巴瘤。免疫组化结果显示：ALK(-)，Bcl-2(-)，Bcl-6(-)，CD10(-)，CD20(-)，CD30(-)，CD4(-)，CD43(+)，CD56(-)，CD8(-)，EMA(-)，GrB(+/-)，Pax-5(+/-)，CD3(-)，Ki67(局部约30%+)。诊断：（左颈部）恶性肿瘤伴广泛坏死，倾向于T细胞淋巴瘤。.1.23右肺穿刺活检：（右肺穿刺-内）恶性肿瘤，疑淋巴瘤。免疫组化结果示：CD30(-)，CK(-)，CD56(-)，P40(-)，TTF-1(-)，CD20(散在+)，CD3(+)，CD43(+)，MPO(-)，S-(-)，Vim(+)，HMB45(-)，CD4(-)，CD8(+)，Ki67(60%+)。诊断：（右肺穿刺-内）符合非霍奇金淋巴瘤，T细胞型。
为进一步诊治.01.23转入我科。PET-CT示：1.右肺下叶占位；2.右肺门及纵隔见多发肿大淋巴结；3.右侧多发肋骨异常信号，考虑：转移？4.左侧颈部多发肿大淋巴结影；5.右侧会厌谷可疑结节影，左侧梨状隐窝显示不清；6.右侧颈部多发淋巴结，部分略肿大；7.左侧颈部皮下软组织内渗出性改变。全身浅表淋巴结：右侧颈部可见数个淋巴结回声，边清，皮髓质分界清，较大的位于II区，大小约14×5.5mm。左侧颈部II、III、IV区可见数个肿大淋巴结回声，边清，皮质增厚，髓质变薄，皮髓质分界清，较大的大小约32×29×17mm。双侧腋窝可见数个淋巴结回声，边清，皮髓质分界清，大小分别约：右侧14×4.5mm，左侧15×5mm。双侧腹股沟可见数个肿大淋巴结回声，边清，皮质增厚，髓质变薄，皮髓质分界清，大小分别约：右侧：8×8.7×4.6mm，左侧：16×7.7mm。双侧颌下、颏下、腹腔、腋窝、右侧锁骨上下未见明显异常肿大淋巴结回声。.01.23行骨髓穿刺及活检提示未见骨髓侵犯。诊断：非霍奇金淋巴瘤T细胞型。
诊疗经过，行CHOP方案化疗四周期（.01.27、02.17、03.10、03.31），化疗四周期后PET-CT效果评价：霍奇金淋巴瘤化疗后，右肺上叶前段及右肺下叶胸膜下斑片影代谢略活跃，纵隔、双肺门及双侧腹股沟多个淋巴结代谢见异常，考虑治疗后改变。2.左侧基底节钙化灶，双侧基底节多发腔梗，右侧碟筛窦炎，左侧腮腺内及双颈Ⅱ区淋巴结代谢稍活跃，多考虑炎性淋巴结。3.右肺尖钙化灶，左肺上叶舌段少许炎症，双肺上叶多发肺大泡，冠状动脉钙化。4.肠管节段性代谢较活跃，考虑生理性摄取。5.脊柱退行性变。后改为ECHOP方案化疗两周期（.04.25、05.14）。复查彩超示：双侧颈部异形淋巴结可见；骨髓穿刺及活检未见骨髓侵犯；胸部CT示：右肺下叶胸膜下多发斑片状密度增高影，边界模糊，部分内见支气管充气征，临近胸膜牵拉，较前无明显变化。根据患者病情，又改为GDPT方案化疗3周期（.06.08、06.28、07.20）。.09.28患者因出现咳嗽，复查CT示：右肺下叶外基底段可见团片影，内支气管充气征，较前增大增多，给予抗感染后病灶无缩小。.10.13行CT引导下右肺下叶占位穿刺活检术，结果示：恶性肿瘤，考虑淋巴瘤，免疫组化示：CD20(+)，CD3(+)，CD4(-)，CD5(-)，CD56(+)，CD7(+)，CD8(+)，EBV(-)，GranzymeB(-)，Pax-5(+)，PD-1(-)，TIA-1(+)，CD2(+)，Bcl-2(-)，Bcl-6(+)，CD10(-)，Mum-1(+)，c-myc(+)，Ki67(60%+)。诊断:非霍奇金淋巴瘤，B细胞型，符合弥漫性大B细胞淋巴瘤（非生发中心样型），可见T细胞表型表达。省病理会诊示：淋巴瘤样肉芽肿，3级（弥漫大B细胞淋巴瘤），免疫表型提示活化B细胞型。原单位免疫组化：CD20(+)，Pax-5(+)，CD2(-)，CD3(-)，CD5(-)，CD7(-)，CD4(-)，CD8(-)，CD56(+)，TIA-1(-)，GrB(-)，CD10(-)，Bcl-6(+)，MUM-1(-)，C-myc(+)，PD-1(-)，EBV(-)，Ki-67(大细胞80%)。行R-CHOP方案化疗3周期（.10.23、11.13、12.09），后行R-EPOCH化疗2周期（.12.28、.01.20）。.02复查彩超示左侧颈部II区（腮腺下部后缘与胸锁乳突肌内侧缘夹角处）可见一5.8×4.7×3.6mm低回声淋巴结，边界清，门部结构欠清晰；胸部CT示右肺下叶团片状影，较前增大，密度增加，骨穿+活检未见异常。.03至医院行“CAR-T”治疗3天。化疗第21天及28天复查胸部病灶较前增大，后间断发热、咳嗽、咳白痰，伴右侧胸腔积液，抗感染效差，再次行右侧肺部病灶穿刺活检，仍支持淋巴瘤诊断，间断行胸腔穿刺引流胸水。.05.07再次入住我科，间断咳嗽、咳痰、发热，序贯给予哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星针抗感染效差；因右侧胸腔积液（上下径约mm，前后径约77mm），行右侧胸腔穿刺置管；送检胸水常规示：有核细胞计数0.12×10^9/L，90%单核细胞，10%多核细胞，病理示：镜下见异型细胞，不除外恶性。因多次查ADA波动62-83.5U/L，进一步查结核菌液基细胞学、结核抗体、结核杆菌T细胞检测、结核分枝杆菌复合群检测、利福平耐药基因检测、胸水及抽血查结核杆菌DNA定量均为阴性。胸水流式示：送检胸水中可见约1.6%CD5阴性CD10阴性单克隆B细胞，其免疫表型为CD19(+)，CD20(-)，CD34(-)；另见T淋巴细胞占90.6%，CD4：CD8=0.14，其免疫表型为CD57(-)，TCRab(+)，TCRcd(-)，CD5部分荧光下调，CD7部分缺失表达。.05.19再次化疗：吉西他滨d11.6g、d81.8g、奥沙利铂dmg、门冬酰胺酶00ud1-7（因治疗过程中出现腹痛，考虑胆囊炎，实际应用4天）。化疗后出现骨髓抑制，全血细胞减少，给予对症刺激造血及申请输注红细胞及血小板支持。患者目前仍间断右侧胸水增多，伴胸闷、咳嗽、发热。
2、会诊目的：制定下一步治疗方案
3、会诊意见：
张桂芳教授：患者最初肺部穿刺时确诊为T细胞淋巴瘤，但根据患者病情判断，初次诊断应该是由于肺部穿刺不理想产生的误导。但根据患者情况，更倾向于B细胞淋巴瘤。目前随着化疗的进行，患者又出现CD19(+)，表明患者疾病一直处于进展阶段。
李鑫教授：结合患者后续诊断及其多次化疗后疾病未达完全缓解来看，患者应为难治的弥漫大B细胞淋巴瘤。患者后续来我中心就诊，根据患者情况，选择CAR-T治疗，治疗过程较顺利，未出现严重的细胞炎症因子风暴。CAR-T治疗后1个月后复查，患者影像学检查显示疾病出现进展，考虑可能为CAR-T治疗后出现的假性疾病进展，继续观察病情。CAR-T治疗后2个月后复查，发现患者确实出现疾病进展，推荐患者口服来那度胺，因经济问题患者拒绝，后转医院治疗，采用未使用过的化疗药物治疗，效果仍不理想，目前患者疾病加重，胸腔积液增多。
张明智教授：患者已化疗15次，病情依旧未缓解，目前依靠化疗已无法有效控制病情。建议可服用抗血管生成药，做二次CAR-T，可以加入相关临床实验。
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