来源：中华病理学杂志
作者：张成斌，于微，滕永亮，毕丽荣
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患者女，40岁。体检发现左侧乳腺肿物1个月。专科体检：左侧乳腺乳晕区距离乳头0.6cm处触及一个肿块，大小约1cm×1cm，质地硬，与周围组织边界清，活动度好，无触痛，无皮温升高，同侧腋窝未触及肿大淋巴结。患者无乳腺癌家族史及其他肿瘤史。B超显示：左侧乳腺乳头内侧可见大小为11.2mm×6.1mm的低回声团块，边界尚清，形态规则。于门诊行肿块单纯切除术。
病理检查：灰白色结节样肿物一枚，大小1.1cm×0.8cm×0.8cm，表面光滑，无包膜，切面灰白色、实性、质硬韧。低倍镜下肿瘤边界清楚，呈推挤性生长方式。肿瘤细胞大部分排列成实性巢（约占80%），边缘见腺样结构（约占20%），可见硬化的纤维间隔，周边未见导管原位癌成分。高倍镜下大部分肿瘤细胞质淡染呈空泡状，细胞核圆形或卵圆形，有明显的小核仁，另一部分肿瘤细胞质嗜酸性呈颗粒样，细胞核浓染，形态多样（图1）。有的区域间质内可见嗜酸性分泌物和黏液，二者阿辛蓝-过碘酸雪夫（AB-PAS）染色呈阳性反应（图2）。免疫组织化学染色结果：S-蛋白（图3）、E-cadherin、广谱细胞角蛋白（CKpan）、34βE12阳性，CK5/6灶状阳性、Ki-67阳性指数5%，ER（10%）、PR（5%）局灶阳性，calponin、p63、HER2阴性。患者入院手术治疗，术中送检前哨淋巴结可见癌转移（1/7），为微转移，转移灶最大径0.5mm（图4），后行左侧乳腺改良根治术。
图1分泌型乳腺癌，肿瘤由2种细胞构成，1种细胞质淡染呈空泡状，另1种细胞质嗜酸性呈颗粒样，细胞异型性均不明显，核分裂象罕见，细胞外可见嗜酸性分泌物HE高倍放大
图2细胞外嗜酸性分泌物及黏液阳性阿辛蓝-过碘酸雪夫染色中倍放大
图3肿瘤细胞表达S-蛋白SP法中倍放大
图4前哨淋巴结被膜下可见癌转移，转移灶最大径0.5mmHE中倍放大
病理诊断：左侧乳腺（乳晕区）分泌型癌。
治疗及随访：患者术后未行进一步放化疗，随访5个月，患者状态良好，未见复发和转移。
讨论：
乳腺分泌型癌（secretorycarcinomaofbreast），又称幼年性乳腺癌，是一种非常罕见的乳腺癌，占所有浸润性乳腺癌的百分比小于0.15%[1]。版WHO乳腺肿瘤病理学和遗传学分类标准将其归为罕见类型和变异型肿瘤，并定义为“一种罕见的、低级别、染色体易位相关性浸润性癌，具有实性、微囊性或管状结构，可产生细胞内和细胞外分泌物”。年McDivitt和Stewart[2]在分析总结了7例儿童乳腺癌患者资料后首先提出了幼年性乳腺癌的概念，年Tavassoli和Norris[3]回顾既往文献时发现这种肿瘤更常见于成年人，所以根据其组织形态特点命名为乳腺分泌型癌。分泌型乳腺癌发病年龄3～87岁，中位年龄25岁。男女病例均有报道，但更多为女性患者，男女发病比例约为1∶6[4]。中外文献报道中，我们共检索到30例男性病例。肿瘤可发生于乳腺任何部位，但更好发于乳晕区，尤其是男性和儿童患者。肿瘤生长缓慢，多表现为可移动的无痛性界清肿块，有的就诊时已经存在多年。患者还可出现乳头溢液。超声显示为边界清楚的低回声或等回声光团，平均直径3.0cm（0.5～12.0cm）。影像学表现与良性肿瘤非常相似，所以诊断主要依赖病理活检。肿瘤切面颜色灰白或黄褐色，极少有坏死和囊性变。低倍镜下肿瘤细胞一般排列成3种结构：实性、囊性和管状，每例单独或以不同比例呈现3种结构。虽然肿瘤边界清楚，但周边正常乳腺组织内可见到灶状浸润及伴发导管原位癌。Tavassoli和Norris[3]提出将肿瘤细胞归类为2种成分，1种细胞质嗜酸性，另1种细胞质呈空泡状。2种细胞均呈多边形，细胞核小且无明显异型性，分裂象罕见，以不同比例混合存在。细胞内外可见强嗜酸性分泌物，化学成分为硫酸黏多糖和黏蛋白，经淀粉酶消化后PAS染色阳性，阿辛蓝染色也呈阳性反应。肿瘤细胞表达S-蛋白、α-乳白蛋白、CD10和E-cadherin；EP、PR通常阴性或低表达，Ki-67阳性指数低。p53突变率约10%，HER2阴性或低表达，由此可以解释分泌型癌临床进展缓慢。有文献报道癌细胞可表达基底细胞标志物如CK5/6和表皮因子生长受体，提示肿瘤可能来源于导管的基底细胞[5]。分泌型乳腺癌存在t（12；15）（p13；q25）染色体平衡易位，导致ETV6-NTRK3融合基因的产生，这种易位基因编码功能性酪氨酸激酶，进而引起导管上皮细胞的转化和肿瘤形成。
乳腺分泌型癌的鉴别诊断包括一系列良性改变及恶性肿瘤。其中良性改变包括：泌乳期乳腺组织、泌乳腺瘤、伴有大汗腺化生的幼年性乳头状瘤、胶原小体病和囊性高分泌性乳腺增生等[6]。与良性病变最重要的鉴别之处在于分泌型癌是一种浸润性癌，无肌上皮层和基底膜，不表达肌源性标志物如p63和calponin等。需要鉴别的恶性肿瘤包括：（1）富脂质癌：二者癌细胞胞质都可表现为明显的空泡状，但富脂质癌细胞异型性更明显，油红染色阳性而PAS染色和阿辛蓝染色均阴性。（2）黏液癌：虽然胞质也可呈空泡状且细胞异型性不明显，但黏液腺癌细胞外有大片的黏液湖，肿瘤细胞成分少，小团状细胞簇漂浮在黏液湖中是其主要的形态特点。（3）大汗腺癌：是一种大部分或全部肿瘤细胞伴有大汗腺样细胞学特征的浸润性导管癌。肿瘤细胞胞质丰富，嗜酸性，细胞核较大，可见小核仁，通常核级别较高。无细胞内外嗜酸性分泌物，免疫组织化学表达GCDFP15，以此可与分泌型癌鉴别。（4）富于糖原的透明细胞癌：肿瘤细胞界限清楚，细胞质丰富呈透明状，PAS染色阳性，但经淀粉酶消化后呈阴性。此外，不具有分泌型癌细胞内外分泌物的特点。（5）腺泡细胞癌：是一种与唾液腺泡细胞癌相似，表现为腺泡细胞分化的乳腺浸润性癌。本病十分罕见，形态学和免疫表型都与分泌型癌有重叠，常难以区分。分泌型癌的分泌现象更明显，且分泌物PAS和糖原D-PAS染色均阳性，再者通过检测ETV6-NTRK3融合基因可以将二者鉴别。
由于分泌型乳腺癌是一种罕见的乳腺浸润性癌，临床发病率低，相关报道大多是病例报告，治疗方面的资料少，目前尚无对其统一且标准的治疗方案。外科手术切除肿瘤是现在公认的首选治疗方法。腋窝淋巴结转移罕见，尤其是肿瘤直径小于2cm的病例。但是本例患者的肿瘤最大径是1.1cm，却出现了前哨淋巴结的转移，对该患者长期随访有重要的临床参考价值。儿童患者可行局部切除加前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫术。成年患者根据肿瘤的大小及腋窝淋巴结有无转移行保乳术或改良根治术。当有3枚及以上数量腋窝淋巴结出现转移时，则预示远处转移风险高且预后差。
虽然乳腺癌的患者术后通常行化学治疗，但对分泌型癌患者是否需要化疗目前存在争议，因为这种肿瘤临床进程非常缓慢且远处转移罕见。甚至有文献报道已经发生远处转移的患者无论是单独还是联合应用化疗药物都无法控制肿瘤进展[7，8]。通常保乳术后辅助放疗可以控制肿瘤局部复发和提高长期生存率。Horowitz等[1]分析了83例分泌型乳腺癌患者，发现肿瘤局部切除后行放射治疗可以延长患者的生存期。大多数分泌型乳腺癌为三阴性乳腺癌，少数病例可见到ER和PR的低表达，本例符合这种情况。有文献报道了1例ER强表达，采用了激素受体抑制剂行内分泌治疗，随访21个月无肿瘤复发和转移[6]。
分泌型癌是一种临床经过惰性的乳腺低度恶性肿瘤，通常为晚期局部复发，患者生存期较长。即使腋窝淋巴结有癌转移，死于远处转移的病例也很罕见。文献中仅检索到5例分泌型癌患者死于远处转移，这几例共同特点为肿瘤直径较大且存在腋窝淋巴结转移。
参考文献
[1]HorowitzDP,SharmaCS,ConnollyE,etal.Secretorycarcinomaofthebreast:resultsfromthesurvival,epidemiologyandendresultsdatabase[J].Breast,，21（3）：–.DOI:10./j.breast..02..
[2]McDivittRW,StewartFW.Breastcarcinomainchildren[J].JAMA,，（5）：–.
[3]TavassoliFA,NorrisHJ.Secretorycarcinomaofthebreast[J].Cancer,，45（9）：–.
[4]VasudevP,OnumaK.Secretorybreastcarcinoma:unique,triple-negativecarcinomawithafavorableprognosisandcharacteristicmolecularexpression[J].ArchPatholLabMed,，（12）：–.DOI:10./arpa.--RS.
[5]LaéM,FréneauxP,Sastre-GarauX,etal.SecretorybreastcarcinomaswithETV6-NTRK3fusiongenebelongtothebasal-likecarcinomaspectrum[J].ModPathol,，22（2）：–.DOI:10./modpathol...
[6]LeeSG,JungSP,LeeHY,etal.Secretorybreastcarcinoma：areportofthreecasesandareviewoftheliterature[J].OncolLett,，8（2）：–.
[7]ArceC,Cortes-PadillaD,HuntsmanDG,etal.SecretorycarcinomaofthebreastcontainingtheETV6-NTRK3fusiongeneinamale:casereportandreviewoftheliterature[J].WorldJSurgOncol,，3：35.
[8]HerzH,CookeB,GoldsteinD.Metastaticsecretorybreastcancer.Non-responsivenesstochemotherapy:casereportandreviewoftheliterature[J].AnnOncol,，11（10）：–.
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