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1月26日周二大咖l

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为分享淋巴瘤治疗指南更新及前沿进展，提高淋巴瘤规范化诊治水平，“大咖淋距离”淋巴瘤微课堂正式启动。第三十一期微课堂邀请了医院张会来教授、医院蔡清清教授、医院邓丽娟教授、医院季杰教授共同分享一线MCL的治疗探索。

一线MCL的治疗探索

蔡清清教授

“淋”听蔡教授说套细胞淋巴瘤流行病学及疾病特征

MCL是常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点。MCL常见于男性，男女比例2~4：1，中位发病年龄60~70岁，确诊时大多数处于病变进展阶段，常表现为全身淋巴结肿大。10~15%的MCL细胞形态呈“母细胞样变”，这些患者临床侵袭性较高，预后差。细胞遗传学t(11;14)(q13;q32)异常导致的CCND1核内高表达约占总数的95%，结外最常见的累及部位为消化道和肝脏。目前标准免疫治疗方案下MCL缓解持续时间较短，中位OS仅4~5年，与其他B细胞淋巴瘤相比预后很差。

MCL常见病理分型包括原位MCL、经典型MCL和白血病样非淋巴结性MCL。原位MCL中CyclinD1+B细胞局限于套区，未达到MCL的诊断标准，不需要治疗；大多数患者为经典型MCL，呈侵袭性过程，绝大部分经典型MCL患者应在诊断后立即开始治疗；白血病样非淋巴结性MCL呈惰性起病，白血病性表现，脾大而淋巴结不大，非复杂核型，IGHV突变，无TP53基因突变或缺失，不表达或低表达SOX11，如果没有治疗指征可以先采取观察等待的策略。

MCL的主要预后指数为MIPI评分，由年龄、ECOG评分、LDH和WBC水平组成，将患者划分为低中高风险三组；MIPI-c评分结合Ki-67指数及MIPI评分系统，将MCL患者进一步分为不同预后的四组，在年龄≥65岁、＜54岁以及是否接受大剂量阿糖胞苷治疗的患者中均有良好区分度，能够更好预测MCL患者预后。TP53突变是独立于MIPI和Ki-67之外的不良预后因素。

MCL一线治疗策略与现状

MCL整体治疗首先根据患者年龄及体能状态判断是否适合ASCT。年轻、适合ASCT的患者可采用含大剂量阿糖胞苷的方案+利妥昔单抗，达到CR/PR疗效后行ASCT，再进行利妥昔单抗维持；不适合移植的患者可采取R-CHOP、BR、VR-CAP常规化疗后采用利妥昔单抗维持，若无法耐受常规免疫化疗可选用低强度免疫化疗。首次复发的患者首选BTK抑制剂治疗，也可采用R-BAC、R-CHOP或BR方案，条件允许还可进行异基因造血干细胞移植。

年轻初治MCL的治疗目标为提高CR，尽可能延长患者生存，争取治愈；同时最大程度地减少疾病相关和治疗相关的副作用。目前的治疗重点在于增加治疗强度，考虑进行ASCT及维持治疗延长缓解时间，减少复发；未来还可探索联合使用靶向药物和强化化疗以增加缓解深度。一项比较含大剂量阿糖胞苷化疗方案与不含大剂量阿糖胞苷化疗方案后行ASCT巩固治疗MCL患者的III期临床结果显示，阿糖胞苷组至治疗失败时间显著延长，有效率显著提高，证明含大剂量阿糖胞苷的诱导方案在MCL中的重要作用。北欧MCL2方案15年随访结果也显示，中位随访11.4年，R-CHOP和大剂量阿糖胞苷交替诱导治疗后缓解率ORR96%，CR/CRu54%，中位OS12.7年，中位PFS8.5年，缓解率和ASCT率高，长期生存率高，但复发率也较高。

老年初治MCL的治疗目标为提高CR，尽可能延长患者生存，争取治愈；同时最大程度地减少疾病相关和治疗相关的副作用。目前的治疗重点在于降低化疗强度及毒性，考虑维持治疗延长缓解持续时间。未来探索方向包括加用靶向药物提高CR率，延长患者生存；基于靶向药物的无化疗方案替代常规化疗；靶向药物作为维持治疗延长缓解持续时间。全球随机开放标签III期临床研究LYM-研究显示，VR-CAP较R-CHOP显著延长OS，但神经毒性同时有所增加。另一项前瞻性多中心随机开放标签III期非劣研究显示，BR较R-CHOP显著延长PFS，OS无差异，BR组整体更安全可耐受，但红斑性皮肤反应相比R-CHOP组更常见。

因此，目前MCL一线治疗仍有很多需要解决的临床问题。年轻患者强化治疗方案通常包括大剂量化疗（±干细胞移植），毒性较大，部分患者无法耐受；老年患者无法耐受化疗，治疗中断率高；惰性MCL是否需要早期干预尚无定论。MCL的治疗仍需探索高效低毒的新药物及治疗新模式。

BTK抑制剂在MCL一线治疗探索

BTK抑制剂在复发难治MCL患者治疗中取得了重大突破，获得同一代靶向药物中最优的疗效和安全性。年轻初治MCL患者可在现有标准免疫化疗基础上加用BTKi，以探究是否可以减少化疗周期，增加CR率，带来生存获益；一线老年或惰性MCL可尝试IR无化疗方案，减少化疗相关毒性。

Window-1研究采用无化疗策略联合强化疗方案，中位随访3年，IR诱导中位6个疗程后ORR可达接近%，强化疗后ORR还可进一步提升，Ki-67%和MIPI分层不同的患者缓解率均无差异，中位随访30个月，中位PFS和OS均未达到，无化疗阶段严重不良反应发生率较低，患者耐受性良好。

IR联合方案一线治疗老年MCL患者的II期研究纳入患者具有较多不良预后因素，中位年龄71岁，MIPI评分高危患者占50%，SOX-11+患者占45%，25%患者既往有房颤病史。在该患者群体中，IR联合方案ORR达90%，CR62%，MRD-87%，中位随访36.2个月，中位PFS和中位OS均未达到，3年PFS88%，3年OS88%，最常见3~4级AE为房颤，说明IR方案治疗老年MCL患者疗效显著，但毒性应引起重视。IR一线治疗惰性临床表现MCL患者的II期临床研究GeltamoIMCL-研究入组了48例患者，治疗前中位等待时间7.7个月，中位随访时间23个月，其中35例可评估疗效，12个月ORR为83%，CR77%，MRD持续阴性率67.7%，3年PFS92%，提示BTK抑制剂24个月后停用是可行的。伊布替尼+利妥昔单抗+苯达莫司汀用于初发老年新诊断MCL患者的三期临床研究Shine研究正在进行中，其结果值得期待。

泽布替尼联合利妥昔单抗用于MCL一线治疗的全球III期临床试验BGB--研究正在入组中，纳入未接受过治疗且无法进行干细胞移植的MCL患者，采用泽布替尼+6周期利妥昔单抗诱导治疗后，泽布替尼单药维持至疾病进展的方案，并与标准治疗方案对照。临床前研究表明泽布替尼能够减少CD20单抗诱导ADCC作用的影响，与利妥昔单抗联合应用的效果优于伊布替尼联合利妥昔单抗，因此该临床试验结果值得期待。

总结

MCL是目前疗效最差的B细胞NHL亚型，当前一线治疗仍以免疫化疗和移植为主。BTKi时代下，针对不同分型MCL可进行不同治疗探索。年轻初治MCL采用BTKi联合方案可有效缩短化疗周期，为年轻初治患者降低强化方案剂量带来希望。一线老年或惰性MCL可采用BTKi联合利妥昔单抗治疗，疗效显著，毒性可控；BTKi联合利妥昔单抗的无化疗方案可能成为Ki-67评分较低的相对惰性MCL患者的治疗新选择。泽布替尼是新一代强效BTK抑制剂，能够减少ADCC效应的影响，更利于联合治疗，针对一线MCL的研究正在开展中。

讨论环节

（邓丽娟教授医院）

MCL整体预后较差，年轻患者进行免疫化疗联合ASCT及利妥昔单抗维持虽然可以获得较长的无病生存期，但复发不可避免；老年患者无法耐受强化疗，初始治疗选择非常困难。BTK抑制剂可能能够帮助年轻患者提高缓解深度，获得更长时间的无病生存，也可能是老年患者高效低毒治疗的好选择。本中心一例四期多发软组织受累的套母细胞淋巴瘤进行了大剂量阿糖胞苷及腰穿鞘注治疗，在6个周期后外周疾病完全缓解，但出现了继发中枢受累，对这类高危患者是否应更早加用BTK或全身大剂量甲氨蝶呤治疗？

（季杰教授医院）

本中心正在尝试衰老、一般情况较差或高危患者BTKi治疗的前移，探索BTKi前移能否为患者带来生存获益。更新的MIPI-g评分系统纳入了遗传学异常，这一评分系统的更新对一线分层治疗有哪些的指导作用呢？

（蔡清清教授医院）

根据本中心BTKi前移的经验，患者用药后能够很快获得完全缓解，目前正在强化疗巩固过程中，预期能够获得疗效的提高。对于有遗传学突变如TP53突变的患者，BTKi前移意义更大。母细胞型MCL患者TP53突变发生率较高，本身可能化疗耐药，因此可尝试探索新的药物及治疗方案组合。

（张会来教授医院）

TP53突变及母细胞多形性MCL患者存在高危因素，不同TP53突变具有不同预后价值。母细胞型MCL患者较多伴有TP53突变、复杂核型、IGHV未突变、晚期、Ki-67＞50%等情况，治疗效果很差，一线治疗应纳入新药如BCL-2抑制剂或BTK抑制剂，CAR-T也是可能的选择，目前尚无足够的母细胞型MCL中枢预防的循证医学证据。对BTKi、BCL-2抑制剂及CAR-T均耐药的患者治疗较为困难，新一代BTKiLOXO-或异基因造血干细胞移植可能是未来治疗的选择。MIPI-g评分纳入了分子生物学预后的标记物，未来MCL的一线治疗应进行分层治疗，在新药时代我们有多种治疗方案可供选择。MRD在MCL治疗中也将发挥重要作用，目前使用流式细胞术检测MRD较多，影像学结合MRD可在MCL的诊断、治疗、疗效评估及监测方面发挥重要作用。

大会总结

（张会来教授医院）

本次大咖淋距离由蔡清清授分享了MCL一线治疗的进展，同时邓丽娟教授和李杰教授结合临床工作经验对母细胞型MCL治疗以及MRD监测在MCL中的作用展开了深入探讨。我们应加强交流，共同努力提升MCL患者的疗效和生存。感谢线上各位同道的参与，感谢公司为我们提供的学习交流平台，希望大家有所收获。

下期预告

微课堂-大咖“淋”距离第三十二期

专家简介

白鸥教授

吉医院血液科副主任

吉医院淋巴瘤专病联盟负责人

中国临床肿瘤学会（CSCO）第三届理事

中华医学会血液学分会第11届委员会淋巴细胞疾病学组委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委