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持续发热和呼吸道症状，
究竟是什么疾病？[1]
患者为女性，57岁。咳嗽、呼吸困难、发热（但无寒颤）2周，轻度腹痛持续数天。
查体：讲话时有呼吸窘迫倾向。体温37.9°C，心率55次/min，血压80/50mmHg，血氧饱和度为86％。右肺底部粗湿罗音，双肺喘鸣音。咳嗽，但无咳痰，无咽喉痛。腹部柔软，右季肋部压痛。未见肝脾肿大，无脚踝水肿，无皮疹或其他可见的皮肤病变。
胸部X线检查示：右肺下叶实变伴胸腔积液，左肺下叶也有轻微实变和胸腔积液（图1A）。胸部CT示：双肺下叶实变伴空气支气管征，在右肺下叶胸腔积液更为明显。此外，高分辨CT显示双肺上下叶均可见小叶中央型肺气肿和广泛的磨玻璃影，纵隔和肺门淋巴结明显肿大（图1B-D）。
图1入院时胸部影像学检查结果
实验室检查结果：见图2。
图2入院时的实验室检查结果
鉴于呼吸窘迫、弥漫性肺浸润、胸腔积液，但无外周淋巴结症状，初步认为是暴发式的呼吸道感染。
医生使用了广谱抗菌药，然而并没有效果，且患者呼吸窘迫开始加重，需要插管。
接下来的检查将传染病和免疫性疾病也排除了。患者病情继续恶化，开始持续高热，且实验室检查提示白细胞进一步显著增多。支气管肺泡灌洗培养只显示疱疹病毒颗粒。通过追问病史，患者称她数月内出现不明原因的体重减轻、盗汗、低热、不适感和疲劳。
患者到底是什么疾病？要如何进一步诊断？接下来医生为她做了如下检查。
外周血涂片镜检：可见“非典型”淋巴细胞，一开始相对稀少（2%-3％），而后随着白细胞计数增加至60,/μL和明显的淋巴细胞增多，其数量开始增加。小细胞为该淋巴细胞群的主要细胞类型，其形态不规则，胞核呈脑回状、分叶状，核染色质浓缩，胞浆少，有时含空泡。大细胞（占2%-3％）胞核呈脑形、肾形，核染色质适度浓缩，胞浆含数量不等的嗜碱性物质（图3）。
图3外周血涂片
胸骨骨髓穿刺显示：髓系细胞核左移和明显中毒性改变。
免疫组化提示：T细胞淋巴细胞群。
流式细胞分析显示：CD45呈中-强阳性表达，CD19以及CD3、CD4、CD8、CD2、CD5和CD7为阴性。
根据患者的白细胞显著增多、淋巴细胞呈非典型形状、对皮质类固醇治疗的起始反应良好，以及上述临床和放射学检查结果，考虑很可能是侵袭性T细胞淋巴瘤。
由于病情迅速恶化，活检确诊之前（入院后第10天）予患者环磷酰胺和泼尼松化疗治疗（由于高胆红素水平暂时禁用蒽环类和长春新碱）。
再次腹部超声检查（入院后第11天）显示：肝脾肿大和腹部淋巴结肿大。
骨髓穿刺活检显示：在小细胞和大细胞中，非典型淋巴细胞增加（占38％），与外周血结果一致。特异性免疫组织化学染色显示，CD3、CD4、CD5和CD8均为阳性；在大淋巴细胞，CD30、上皮膜抗原（EMA）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）呈阳性表达（图4）。细胞遗传学分析显示，t（2;5）（p23：q35）阴性。
图4骨髓活检。常规H＆E染色（A）和（B；40x）显示，无明显的淋巴细胞增生或多形性淋巴瘤细胞浸润。免疫组化染色显示，CD30（C）、上皮膜抗原（D）和间变性淋巴瘤激酶（E）均为阳性。
确诊后的sALCL，指南有哪些治疗推荐？
患者最终确诊为ALK+sALCL（小细胞型）。
就上述ALK+sALCL患者，NCCN指南推荐：对于Ⅰ-Ⅱ期ALK+ALCL患者，多药化疗6个周期±受累部位放疗，或多药化疗3~4个周期+受累部位放疗为标准一线治疗方案。对于Ⅲ-Ⅳ期ALK+ALCL患者，单纯多药化疗6个周期为一线方案[2]。
对于复发/难治性sALCL患者，NCCN指南推荐二线系统治疗首选注射用维布妥昔单抗[2]。关键性、Ⅱ期、单臂、开放标签、多中心临床试验（SG-4研究）显示，维布妥昔单抗治疗复发或难治性sALCL，97%的患者实现肿瘤缩小，客观缓解率（ORR）高达86％，CR率为57％。总人群的5年总生存（OS）率为60％，5年无进展生存（PFS）率为39％；获得CR患者的5年OS率为79％，5年PFS率为57％。可以说对于某些复发或难治性sALCL患者，维布妥昔单抗或是一种潜在治愈性治疗选择[3-4]。
难点更在sALCL的诊断上sALCL属于外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的一种亚型，根据ALK表达情况可再分为ALK+sALCL和ALK-sALCL。
中国一项单中心研究[5]的结果与国外报道[6]一致，sALCL发病男性居多，ALK+sALCL多见于青年人，ALK-sALCL以中老年多见，诊断时临床分期晚，多数患者有结外侵犯，半数以上患者有B症状。然而在上述病例中，患者年龄为57岁、ALK+，并非典型的sALCL特征，这提示仅根据临床特征难以诊断。
01sALCL诊断标准是什么？sALCL诊断应结合患者的临床表现、实验室检查、影像学检查和病理学检查等，病理诊断为诊断“金标准”。
主要的病理学检查包括：（1）组织形态学：肿瘤细胞大且具有多形性，通常有丰富的胞浆，有偏心的、马蹄型或肾型细胞核，这些肿瘤细胞被称为“标志性”细胞。（2）免疫表型：形态学决定了进一步要做哪些免疫表型检查。sALCL与原发性皮肤ALCL、乳房植入物相关的ALCL同属于ALCL，CD30在所有ALCL患者均为阳性。在ALK+sALCL，免疫表型还有CD25+和CD43+。此外，大多数ALK+sALCL患者表达上皮EMA，其也为诊断性免疫表型[7-8]。
对于上述病例，尽管可通过CD30和ALK的强阳性表达识别ALK+sALCL，但是变异亚型却较难识别，如小细胞变异型，其常被误诊为PTCL，NOS[9]。
02ALCL的变异亚型有哪些？根据WHO分类第4版，ALCL分为5种形态学亚型：普通型、淋巴组织细胞型、小细胞型、霍奇金样型、混合型。
根据其形态学特征区分各亚型。普通型：由前述具有标志性细胞特点的多形性大肿瘤细胞为主组成。淋巴组织细胞型：肿瘤细胞常比普通型的小，其中混有大量组织细胞，在血管周围常能发现大肿瘤细胞。小细胞型的形态特征为：小到中等大小的肿瘤细胞占绝大多数，在小血管内或周围常能识别出标志性细胞。霍奇金样型：细胞背景有结节、硬化。混合型：可见1种以上形态类型[6，9]。
sALCL诊疗迎来喜讯
年5月，注射用维布妥昔单抗在中国获批，用于以下两种CD30+的淋巴瘤成人患者：复发或难治性sALCL和复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。新药的研发与获批为中国患者带来了新的选择与希望。
总结下来，面对PTCL患者，尤其是罕见或疑难病例，应多学科携手，及时、准确诊断，为有效的治疗药物提供用武之地，从而切实让患者获益！
参考文献：
[1]Al-AhmadS,MaertensV,LibeerC,etal.Themasqueradingpresentationofasystemicanaplasticlargecelllymphoma,ALKpositive:acasereportandreviewoftheliterature[J].ActaClinBelg.Dec;72(6):-.
[2]NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology：T-CellLymphomas（Version1.）.
[3]ProB,AdvaniR,BriceP,etal.BrentuximabVedotin(SGN-35)inPatientsWithRelapsedorRefractorySystemicAnaplasticLarge-CellLymphoma:ResultsofaPhaseIIStudy[J].JClinOncol.Jun20;30(18):-6.
[4]ProB,AdvaniR,BriceP,etal.Five-yearresultsofbrentuximabvedotininpatientswithrelapsedorrefractorysystemicanaplasticlargecelllymphoma[J].Blood.;(25):-.
[5]陈英坤,俞文娟,刘辉,etal.原发系统型间变性大细胞淋巴瘤40例临床特征及预后分析[J].中华血液学杂志.;41(3):-.
[6]TsuyamaN,SakamotoK,SakataS,etal.Anaplasticlargecelllymphoma:pathology,genetics,andclinicalaspects[J].JClinExpHematop.;57(3):-.
[7]SteinH,FossHD,DürkopH,etal.CD30(+)AnaplasticLargeCellLymphoma:AReviewofItsHistopathologic,Genetic,andClinicalFeatures[J].Blood.2;96(12):-95.
[8]儿童ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤诊疗规范（年版）.
[9]QuerfeldC,ZainJ,RosenST.T-CellandNK-CellLymphomasFromBiologytoNovelTherapies[M].USA:SpringerNatureSwitzerlandAG.:9-.
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