作者：医院
编辑：医院
审校：陈医院
病史摘要
患者，男，69岁，发现血象异常、肾功能异常3月，乏力2周。患者3月前医院，检查发现白细胞升高（具体不详），肌酐μmol/L，尿蛋白+，诊断为“慢性肾病”，予以对症治疗。2周前患者无明显诱因出现乏力，小便次数增多，尿中泡沫多，稍感腰痛，医院，血常规示白细胞80.24×/L，血红蛋白88g/l，血小板×/L。相关实验室检查
血常规贫血三项：
外周血涂片：
骨髓涂片：
外周血NAP染色：
刘冰-医院：大家好！分享给大家一个病例。
龙芳-四川省妇幼保健院：尿蛋白阳性？
沈玉雷老师-HenryFordHospital：是否脾大？BCR-ABL1、CSF3R,排除少见的CNL。
陈朴-医院：要做CSF3R了，脾脏大不大？
刘冰-医院：超声检查所见：甲状腺未见明显异常。双侧锁骨上可见淋巴结。双侧颈部中上段、双侧腋窝、双侧腹股未见明显异常肿大淋巴结。副脾。肝、胆、胰未见明显异常。腹主动脉及下腔静脉旁未见明显异常。双肾未见明显异常。双侧输尿管未见扩张。前列腺内钙化灶。二尖瓣,三尖瓣少量反流；左室舒张功能减退。
刘冰-医院：我再发几张骨髓：
李玉芹-医院：浆细胞比例有多少？
陈朴-医院：伴了浆细胞增多。
杨礼-医院：浆细胞肿瘤？
李婷-医院：浆细胞肿瘤伴CNL？
杨礼-医院：中性粒是反应增多吗？
陈素梅-医院：肾病可以解释了。
李婷-医院：看看CSF3R，贫血很重。
刘冰-医院：
骨髓报告：
陈朴-医院：流式圈下浆细胞是否轻链限制性？
刘冰-医院：
流式结果：
朱建锋-医院：MM伴反应性中性粒细胞增多。
刘冰-医院：
生化检查：
沈玉雷老师-HenryFordHospital：没有肝脾大，就是骨髓瘤了。
朱建锋-医院：中性粒细胞胞浆内有Dohle小体，提示反应性可能大。
李婷-医院：L阳性，需要加做IgD电泳。
刘冰-医院：
电泳结果：
沈玉雷老师-HenryFordHospital：M蛋白有L轻链，可以诊断MM了。
李婷-医院：先考虑常见的可能还是MM伴反应性中性粒细胞增多。
陈朴-医院：Dohlebody特异性不强。轻链型骨髓瘤，肾型贫血。不过外周血粒细胞绝对值太高了。
刘冰-医院：
刘冰-医院：异常浆细胞表型：I门：为异常浆细胞群，约占有核细胞的0.41％，表达CD38，CD，CD56，cLambda，不表达CD45，CD19，CD20，cKappa；
沈玉雷老师-HenryFordHospital：流式和血清电泳一致。
刘冰-医院：
刘冰-医院：NGS都是阴性。染色体核型：46，XY（20），所分析细胞未见克隆性数目和结构异常。沈玉雷老师-HenryFordHospital：重点看染色体和MMFISH，NGS用处不大，看到这个就清楚了。
陈素梅-医院：MM清楚了，CNL呢？
刘冰-医院：CSF3R阴性，所以不考虑CNL。
陈朴-医院：CNL的诊断是要除外继发因素，连续中性粒细胞升高。
陈素梅-医院：好病例！
陈朴-医院：此人做NGS也是临床要排查CNL，对吗？
刘冰-医院：是的。
陈朴-医院：不错的病例！类白继发于MM很少。
刘冰-医院：如果他的CSF3R阳性，那是不是还要诊断为CNL？
沈玉雷老师-HenryFordHospital：CNL诊断标准要有肝脾大，这个病人正常。
陈朴-医院：CNL一般有浸润症状，最常见就是肝脾肿大。
龙芳-四川省妇幼保健院：老师们，这例现在就能诊断明确吗？还需要补充检查不？
刘冰-医院：沈老师，我查资料见有报道CNL合并MM的。
龙芳-四川省妇幼保健院：刘老师，我正想问有没有合并的了。
陈素梅-医院：什么原因导致WBC升高？有明确病因吗？
陈朴-医院：假如有CSF3R发病基础，联合持续中性分叶增多，且骨髓里也是。那么二元论也完全可能。
沈玉雷老师-HenryFordHospital：浆细胞分泌类似CSF刺激因子。
陈素梅-医院：这个解释合理。
刘冰-医院：超声报的副脾，但CT报的有脾大，我不清楚这算是脾大吗？
刘冰-医院：CT检查所见：1.双肺少许炎症。2.双肺散在肺大泡。3.双肺散在小结节，炎性改变可能，建议随诊。4.左肺下叶钙化灶。5.心膈角区肿大淋巴结。6.心腔密度减低，贫血？请结合临床。7.所示脾大。
沈玉雷老师-HenryFordHospital：说脾大，要有测量数据，14、18、22厘米？？这个病例B超说脾正常，CT说脾大，说明脾变化不是很明显。
刘冰-医院：不好意思，沈老师，具体数值我没拷过来，我明天再查一下。
龙芳-四川省妇幼保健院：朱老师，我正想咨询各位老师了，CNL可见Dohle小体吗？
陈朴-医院：毒性颗粒CNL也常见。
李婷-医院：感染指标高吗？
刘冰-医院：C反应蛋白正常。
朱建锋-医院：CNL合并MM，或MGUS是可以的，但非常罕见，本身CNL已经很罕见了，合并则很少了。所以看到浆细胞增多，同时有白细胞增多的情况下，首先考虑类白为多。当然CNL要有髓系肿瘤的证据，比如CSF3R、JAK2等，如果有的话，那么其次再考虑合并。
陈朴-医院：在集落刺激因子的作用下，粒细胞都有可能出现Dohle小体。
朱建锋-医院：Dohle小体在CNL也有的。这里只是说相比而言更多频率更高而已。
陈朴-医院：所以Dohle小体是非特异性。
李婷-医院：有个小小问题，为啥Dohle小体在WHO算粒系病态？
陈朴-医院：在May-Hegglin综合征，肌球蛋白沉积也会显示为Dohle小体。
朱建锋-医院：MHY（May-Hegglin）疾病中，这种不叫Dohle小体，本质是不一样的。MYH中是肌球蛋白重链，而Dohle是一种RNA样物质。
杨礼-医院：这里说如果看到中毒颗粒和Dohle小体更倾向是类白反应，在CNL里不常见。
沈玉雷老师-HenryFordHospital：请结合临床资料。
刘冰-医院：临床没有发热，但有肺部炎症。
沈玉雷老师-HenryFordHospital：这例核型正常，为什么还要看MMFISH?
刘冰-医院：是不是判断预后？
沈玉雷老师-HenryFordHospital：46,XY,你就放心没事了吗？这个染色体核型很有可能不能说明问题所在!
李婷-医院：MM要FISH评估预后。敏感度不同，FISH比核型敏感多了。
王兴光-医院：MMFISH用CD富集，阳性率会提高。
沈玉雷老师-HenryFordHospital：MMFISH用CD富集。选择哪种FISH套餐，都是有根据的，技术路线也不同，和流式类似，上次一例MM，流式用了白血病套餐，浪费了宝贵的骨髓标本。
沈玉雷老师-HenryFordHospital：估计核型结果都是来自粒细胞，不是骨髓瘤细胞。
刘冰-医院：沈老师，这个病人的FISH是阴性的，所以我整理病例时没拷下来。
朱秋红-医院：我想弱弱问一句，外周血白细胞高，以中性分叶核为主，只查CSF3R排出CNL够吗？我们去年一例白细胞高好长时间，分叶核为主，CSF3R阴性。过后我反复想，BCR-ABL1p阳性CML外周血也是以分叶核粒细胞为主，类似CNL，会不会遗漏？
刘冰-医院：我认为，根据临床症状、骨髓、外周血分类、NAP积分，还有染色体结果，应该可以排除CML了。
朱建锋-医院：理论上讲只要有髓系肿瘤克隆证据可以了，也有JAK2阳性的CNL报道的。
刘冰-医院：朱老师的意思是，如果有其他克隆性证据，没有CSF3R也可以诊断CNL吗？
朱秋红-医院：刘老师，我们形态分类的时候，如果找那些浆细胞团分，比例会很高。这种情况，该咋分？
刘冰-医院：我们一般就高不就低。
沈玉雷老师-HenryFordHospital：浆细胞一般按最高比例。计数骨髓细胞，考虑浆细胞疾病，要找浆细胞多的地方。
沈玉雷老师-HenryFordHospital：那么谁来选择FISH套餐？
陈素梅-医院：医院由临床医生选择流式套餐。
沈玉雷老师-HenryFordHospital：如果临床医生不知道诊断呢。
沈玉雷老师-HenryFordHospital：这里是临床医生说做FISH,具体哪套探针，问看骨髓的血液病理医生来决定，流式也是如此。我们初看一下临床表现和涂片情况，选做什么流式套餐，初诊原始细胞不高的，不会用白血病大套餐，20几个标记啊！如果淋巴瘤累及骨髓，流式就看B或T，如果浆细胞多，就看B／浆细胞。如果考虑CML、MPN等，流式先不做，总之，流式套餐选择上基于临床＋形态基础上的合理选择!肥大细胞、毛细胞、Sezary细胞都有对应套餐。
刘冰-医院：请问这些克隆性证据还有哪些？我看WHO书上只提到JAK2，还有CSF3R可以合并SETBP1或ASXL1，没说其他的。
沈玉雷老师-HenryFordHospital：克隆性证据可以是染色体或基因突变，理论上髓系细胞来源的都可以，临床表现符合，关键排除其它髓系疾病，毕竟CNL属于少见疾病，诊断依据必须非常充分，需要强调的是CNL诊断要求CSF3R激活突变。CSF3R突变也可以引起先天性中性白细胞减少症,突变尽管都是CSF3R,但性质不同。CNL强调CSF3RTI或其它少见激活性突变！CNL也是排除性诊断！
最后诊断
最后诊断：多发性骨髓瘤继发反应性中性粒细胞增多。
小结
该病例最关键的是多发性骨髓瘤（MM）合并慢性中性粒细胞白血病（CNL）与MM继发反应性中性粒细胞增多的鉴别诊断的问题!首先我们来回顾一下CNL的诊断标准：
CNL的诊断标准慢性中性粒细胞白血病（CNL）诊断标准[1]
1.
外周血白细胞计数≥25×/L；中性分叶核和杆状核粒细胞占白细胞的≥80％，不成熟粒细胞（早幼、中幼和晚幼粒细胞）10％WBC，原始粒细胞罕见；单核细胞计数1×/L，无病态造血粒细胞
2.
骨髓有核细胞过多；中性粒细胞百分率和绝对值增高，中性粒细胞成熟正常；原始粒细胞5％骨髓有核细胞
3.
不符合BCR-ABL1阳性CML、PV、ET和PMF的WHO诊断标准
4.
无PDGFRA、PDGFRB或FGFR1重排，或PCM1-JAK2
5.
存在CSF3RTI或其他CSF3R激活突变。或者，无CSFR3R上述突变时，需要符合中性粒细胞持续增高（≥3个月）、脾肿大，并且没有可以识别的反应性中性粒细胞增多的原因，包括没有浆细胞肿瘤，或有浆细胞肿瘤时要有细胞遗传学/分子学检查支持髓系细胞克隆性的证据
这里强调存在中性粒细胞克隆性增殖的证据是存在CSF3RTI或其它少见激活性突变！偶尔也有报道JAK2VF基因突变的病例，这有时为杂合子。文献报道一例有t（15；19）（q13；p13.3）的CNL患者经伊马替尼治疗后获得细胞遗传学完全缓解，提示有些病例中存在某种未被确认的融合基因的可能性。
若无CSF3RTI或其他CSF3R激活突变时，需要符合中性粒细胞持续增高（≥3个月）、脾肿大，并且没有可以识别的反应性中性粒细胞增多的原因，包括没有浆细胞肿瘤，或有浆细胞肿瘤时要有细胞遗传学/分子学检查支持髓系细胞克隆性的证据。
浆细胞肿瘤与CNL的关系CNL的病因尚不清楚。有些病例发生于细胞毒性化疗后，已有报道。在所报告的CNL中大约25%患者中性粒细胞增多与潜在的肿瘤有关，最常见的是多发性骨髓瘤或意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)。大多数此类病例是由肿瘤性浆细胞合成粒细胞集落刺激因子引起的中性粒细胞类白血病反应。极少数患者似乎同时患有浆细胞肿瘤和真正的慢性中性粒细胞白血病，但两者之间的关系尚不明确。目前与浆细胞肿瘤相关的CNL样疾病患者进展为急性髓系白血病（AML）有3例报道，但这3例患者在AML出现之前都用过白血病药物。CNL样疾病与其他肿瘤的关系也可表现为类白血病反应。鉴于中性粒细胞类白血病反应与MM和MGUS密切相关，应检查骨髓有无浆细胞肿瘤的证据。若有浆细胞异常，在诊断CNL之前，应经过细胞遗传学或分子技术证明中性粒细胞的克隆性[1]。
中性粒细胞毒性颗粒、Dohle小体与CNL的关系CNL患者外周血涂片中性粒细胞常有异常粗大的毒性颗粒和Dohle小体，但形态也可正常。CNL和类白血病反应均可出现毒性颗粒和Dohle小体，但值得注意的是，与CNL相比，毒性颗粒和Dohle小体更易出现在浆细胞相关的类白血病反应中[1]。
CNL与类白血病反应的鉴别诊断CNL与类白血病反应的鉴别要点[2]
参考文献
[1]SwerdlowSH,CampoE,HarrisNL,JaffeES,PileriSA,SteinH,ThieleJ(Eds):WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues(Revised4thedition).IARC:Lyon.
[2]邱春红，丘春东.3例慢性中性粒细胞白血病与类白血病反应鉴别诊断分析.重庆医学，，38（18）:-.
作者简介
刘冰，副主任技师，研究生学历，硕士学位，就职于医院检验科，曾在中国医院进修骨髓形态、细胞化学染色6个月。
科研及成果：发表SCI论文1篇，发表核心期刊论文6篇，河南省科技成果二等奖第三完成人。
主要研究方向：主要从事骨髓形态学诊断。
社会任职：
河南省免疫学会血液免疫专业委员会常委
河南省免疫学会血液病理实验诊断专业委员会常委
中国肿瘤防治联盟河南省血液系统肿瘤专业委员会常委
河南省医学会血液病学分会实验诊断学组委员
编辑简介
谷方玲，本科，医院检验科检验医师，毕业于江苏大学医学院。-医院规培，年8月至年2月，于上海医院骨髓细胞室进修。目前在检验科担任形态学相关工作。
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