维持性血透患者的血压控制1例
陈罡
中国医院肾内科
主治医师
擅长原发和继发性肾小球肾炎、急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭。编著热销医学小说《因为是医生》，另著有畅销医学科普《糖尿病，看这本就够了》、《高血压，看这本就够了》、《痛风，看这本就够了》等。
一、病例分享（一）病史摘要：
患者，女性，56岁。因“慢性肾衰17年，间断发热、胸腔积液，血压升高1月”于年8月收入院。年12月患者因“慢性肾功能衰竭”行肾移植术，术后使用泼尼松＋他克莫司＋吗替麦考酚酯抗排异，泼尼松规律减量。年起尿量逐渐减少，双下肢出现浮肿并渐加重，血清肌酐（SCr）逐步上升，未规律监测血压。至年8月，尿量＜ml/d，双下肢水肿明显，血压波动于～/85～mmHg，SCrμmol/L。诊断“慢性肾功能衰竭、肾移植术后、移植肾失功、肾性高血压”。在规律血液透析及药物对症同时将抗排异药物逐步减至他克莫司0.5mg2次／天；加用硝苯地平控释片30mg1次／天、美托洛尔25mg2次／天。期间每周透析3次，每次4小时，浮肿消退，血压控制于～/70～80mmHg。年7月无明显诱因出现发热，午后为著，体温高峰38.3℃，偶有胸闷。既往史：IgA肾病29年。
（二）体格检查：
查体：心率98次／天，呼吸20次／天，血压～/90～mmHg；浅表淋巴结未及肿大；心、腹（－）；右下胸壁叩诊浊音，右下肺呼吸音弱，触觉语颤减弱；双下肢无明显水肿。实验室检查：血WBC5.74×/L，N％0.79，Hb92g/L。白蛋白（Alb）34g/L。血沉（ESR）72mm/第1h末，高敏C反应蛋白（hsCRP）36.72mg/L。结核感染T淋巴细胞斑点试验（T-SPOT.TB）A0SFC/M，B32SFC/M。胸片：右侧胸腔积液。
（三）治疗过程：
入院后予低钠膳食，控制透析间期体重增长，适度增加超滤量，并置管引流胸水0ml，最终下调干体重2.0kg。未调整降压药物，一周后患者透前血压恢复至～/75～85mmHg。胸水常规：细胞总数×/L，白细胞×/L，单核99％，黎氏试验（＋）；胸水生化：Glu5.2mmol/L，LDHU/L，TP53g/L，Alb28g/L，ADA27U/L，Clmmol/L；胸水细菌培养、真菌培养、抗酸染色、肿瘤细胞均（－）。考虑结核不除外，8月10日加用异烟肼mg1次／天，利福平mg1次／天，乙胺丁醇mg1次／天，8月27日体温正常。但抗痨治疗一周后即8月17日起血压再度升高，期间多次调整降压药均无法控制血压（图1）。9月12日更换“氨氯地平5mg2次／天＋替米沙坦80mg1次／天＋哌唑嗪1mg3次／天”后血压逐步正常（图2）。
9月24日发热至38℃，伴右下腹疼痛。查体：BP/98mmHg，移植肾区触痛。急查ESR82mm/第1h末；FK浓度0.5ng/ml；移植肾超声：移植肾弥漫性病变，动脉主干中重度狭窄可能性大。考虑移植肾急性排异可能，泌尿外科排除急诊手术指征。当日加用泼尼松60mg1次／天，他克莫司增量至1mg2次／天，停用利福平，换用左氧氟沙星。10月初体温恢复，移植肾区疼痛消失。期间降压药物调整仅将哌唑嗪1mg3次／天换为特拉唑嗪2mg1次／晚，血压逐步降至正常（图3）。
二、讨论高血压在维持性血液透析（MaintenanceHemodialysis,MHD）患者的发生率高达86%[1]。本例患者在诊治过程中出现三次血压波动，每次原因和治疗方向均不同。
第一次高血压的治疗方向是实现干体重达标。临床上MHD患者的高血压以容量依赖型最常见，充分透析并保持理想干体重，不少MHD患者无需服用降压药就能控制血压[2]。MHD患者出现高血压时，评估干体重是必不可少的。本例发现胸腔积液，提示干体重未达标。为控制血压，应尝试下调干体重。
另外，患者午后发热，炎症指标升高，渗出性胸水且以单核细胞升高为主，需警惕结核感染。MHD患者结核感染率明显高于普通人群[3]，临床症状常不典型[4]。本例病原学虽无阳性发现，但临床表现仍高度怀疑结核性胸膜炎，及时给予经验性抗结核治疗实属必要。
第二次高血压在抗结核治疗后出现，联合多种降压药物后仍控制不佳，怀疑药物相互作用影响抗高血压药物的代谢。药物代谢涉及Ⅰ相和Ⅱ相反应，Ⅰ相反应引入或脱去官能团，使药物在体内的生物利用度下降[5]。CYP酶是参与Ⅰ相反应的重要酶类，而利福平是CYP酶的强诱导剂[6,7]。分析患者该时期的降压药：氯沙坦、美托洛尔和卡托普利均为CYP酶的底物[8]。加用利福平后，推测它们的生物利用度下降。因此，治疗调整的方向是选择CYP酶代谢或影响较小的降压药。
第三次高血压伴随着移植肾急性排异。后者属急性炎症过程，临床表现为发热、肾区疼痛和血压升高，可伴有肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）激活[9-11]。治疗的根本在于抑制炎症反应，因此，需在第一时间加用泼尼松。
该患者移植肾排异发生时检测FK浓度明显不足，考虑为急性排异的原因。他克莫司是CYP3A代谢的底物[8]，利福平同样可使其血药浓度骤降。鉴于继续应用利福平对治疗所可能带来的不确定性，应考虑停用利福平。
三、病例总结该患者三次血压波动的治疗体会：1.要充分注意个体差异。即便是同一个患者，在病程不同阶段高血压原因也可能不同。我们既尊重临床指南普遍性的原理，同时也要观察与研究个体患者的特殊性。2.高血压的治疗并非一味使用降压药，要强调多种手段综合诊治。有时更要善于做“减法”而不是“加法”。
四、病例点评及QA该病例在第17届中国南方国际心血管病学术会议上一经报道，引起台上、台下临床医师的热烈反响，医院张抒扬教授、医院周颖玲教授、重庆医院周建中教授等纷纷发表了自己的观点。《门诊》杂志记录会议现场专家点评以及精彩问答，与读者共同分享。
（一）病例点评：
周颖玲教授：该病例对临床医师在使用降压药物治疗过程中，特别对于复杂疑难病例，如何进行思考、如何解决问题提供了启发。在该病例诊断过程中，血压出现三次波动，且每次波动都由不同原因引起。在处理该病例时，医师并未盲目调整治疗，而是通过查阅文献，逐步发现血压升高原因，包括结核感染、药物相互作用以及移植肾急性排异并给予药物调整。因此，在整个过程中，通过综合分析判断以调整治疗的思路非常重要，为临床医师提供了一个对疑难病例分析、思考的范例。
尿毒症患者的血压问题，是心肾两科共同面临的难以处理的问题。临床上，血压控制不佳往往会采用多种降压药物联合应用的方法，事实上合并有其他种类的药物，药物之间的相互影响往往不是十分清楚。比如心内科的患者往往伴有多种疾病，冠心病、糖尿病、高血压或肾功能不全，需要同时使用抗血小板、降压、降脂等多种类型的药物。慢慢地，患者可能会出现类似于肌肉痛等问题。这一事实同时提醒我们药物与药物之间的相互作用，甚至是药物与食物之间的相互作用可能会引起机体的某些反应。因此，心内科医师不得不小心谨慎。这时便充分体现了临床医师的基础知识以及逻辑思维，需全面掌握各种知识，甚至对于食物与药物间的相互关系也需一定了解。
张抒扬教授：患者的机体相当复杂，每个疾病的进展过程也极为复杂。这个复杂且奥妙的机体一方面可能受到不同微生物的入侵，造成各种感染；同时又服用大量药物，在机体内错综复杂，相互影响。在心内科，往往会遇到患者合并尿毒症以及难以控制的高血压，而这一病例提示心内科医师，在增加药物剂量以及药物种类后血压仍得不到控制时，应注意在疾病进展的过程中可能发生的感染问题、药物的相互作用以及移植肾发生的排异反应。因此，心内科医师不得不拓展自己的知识，针对难以控制的高血压，应拓展治疗思路，而非仅停留在降压药物调整的基础上。
（二）QA：
CheungPoKee教授：这是一个非常精彩的病例，在治疗该患者的过程中，通过分析注意到药物在体内的相互作用，进而对抗高血压药物进行调整，这是一个非常好的思路。而对于不同的患者，药物对酶的作用可能存在个体化差异。是否可以采用更先进的方式，如基因检测将这些患者更好地监测或筛查出来？
陈罡医师：这是个非常好的想法，可在进一步的治疗过程中，将这部分患者进行筛选。相信这是今后发展目标，实现这一目标是我们临床医师今后所要做的。但根据目前我国的实际状况，现阶段全面开展这个诊疗过程还有困难。因此，就现阶段而言，在临床过程中，对于每一位患者，认真观察疾病发展过程， 周建中教授：关于基因检测，目前在心内科对于氯吡格雷用药进行CYP2C19基因检测。而事实上，再次通过血小板检测的水平与基因检测水平有所差异，而表现在临床上又有所不同。请问，对于药物的反应性，在基因水平、蛋白水平以及临床上各有何相互关系？
陈罡医师：该问题确实比较复杂，仅此做一部分简单回答。基因的存在和检测固然有意义，但基因的表达，即是否通过蛋白质分子表达出来更为关键。如果患者仅存在一个致病基因，可能仅仅只是一个基因的存在而已，不作为表达，不表现出任何状态或疾病；而有些基因则不同，即便仅位点发生改变，表型也会发生很大的改变。因此，我认为基因研究是未来发展的方向，代表着一个趋势及先进水平，但其和临床的联系还需要进一步的研究。
张抒扬教授：对于氯吡格雷而言，我认为CYP2C19基因检测可作为临床事件发生后的验证性检测，而非作为筛查，在目前情况下，对于每一位冠心病或PCI患者进行基因筛查决定是否使用氯吡格雷并不现实。正如刚才所言，基因检测结果可能是氯吡格雷抵抗或不敏感，但实际临床服用后并未表现出血栓事件，因此，真实世界结果与基因筛查结果可能有所不同。然而，迄今为止临床还未有完善的研究证实，还有待进一步挖掘。
CheungPoKee教授：我认为最重要的是要做大量的临床试验，在未来我们应该在特殊患者中作更多的临床试验，以回答特殊患者药物使用的一些问题。
周建中教授：ONTARGET研究显示，ARB＋ACEI联合使用在心脑血管事件上并未带来更大益处，却导致低血压及肾功能恶化等副作用增加，因此各高血压指南并不推荐。而在临床实践中，如果患者是单纯高血压合并大量蛋白尿，使用了不同种类的降压药物，且已经达到最大剂量，患者血压仍然得不到控制。在这种特殊情况下，是否可以使用ACEI＋ARB？
张抒扬教授：在某些复杂的患者中，可联合使用ACEI+ARB。ONTARGET研究发现，在老年的高血压患者中使用ACEI＋ARB，血钾上升并出现了低血压。但该项试验并未囊括复杂病例，诸如合并尿毒症、维持性血透、难治性高血压的患者。而临床严重的高血压将带来各种脏器的损害，包括对心脏、肾脏功能的损害，为此在采用单一ARB未能有效降压的情况下，临床医师在密切监测下可尝试使用ACEI＋ARB。因此，临床对于特殊情况的患者，并没有指南可以参考，这就需要每一位临床医师，用心治疗每一位患者，最终在指南的基础上，形成自己的经验。
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