作者：许缤（医院）
审稿：周密
一病例讨论
一、病史介绍
患者XXX，女，87岁，.1.16入院。因“间断咳嗽、咳痰4余年，活动后气短3年余，加重9天”在我院治疗，该患者4余年前受凉后出现咳嗽、咳痰，无发热、无咯血，无胸痛，无喘息、呼吸困难，医院，给予抗炎、祛痰等治疗后好转，此后上述症状反复发作，与冬春季季节变化时发病，每次发作持续超过3个月，连续超过2年。医院诊断为“慢性支气管炎”。近1年来，患者出现活动后喘息、气短明显，表现为日常活动后稍感喘息，无夜间阵发性呼吸困难及端坐呼吸，无夜间憋醒。9天前患者受凉后出现咳嗽、咳痰，活动后气短较前加重，自服“头孢类抗生素、阿奇霉素、多索茶碱、氨溴素”，效果欠佳，为求进一步诊治，就诊于门诊，门诊以“慢性阻塞性肺疾病急性加重”收入院。
“高血压病”史30年，血压最高达/mmHg，平素应用“左旋氨氯地平2.5mg1/早”，控制在/80mmHg左右。“心脏起搏器植入术”病史6年余。否认“糖尿病”病史，否认“肝炎、结核”等传染病史，否认重大手术、外伤史，输血史，无输血反应，无献血史，否认食物药物过敏史，余系统回顾无明显异常。
二、入院检查
体格检查：T：37.5℃，P：88次/分，R：32次/分，BP：/60mmHg，体重65Kg。全身皮肤黏膜无黄染，未见皮疹及瘀点、瘀斑等，全身浅表淋巴结未触及肿大；口唇紫绀，咽腔充血，双侧扁桃体未见肿大；双肺叩诊呈清音，桶状胸，双侧呼吸动度一致，触觉语颤减弱，未触及胸膜摩擦感，双肺叩诊过清音，肺肝相对浊音界位于右侧锁骨中线第Ⅵ肋间。双肺呼吸音粗，双肺可闻及散在哮鸣音，双下肺可闻及少许湿啰音，未闻及胸膜摩擦音；心前区无隆起，心尖搏动无弥散，未触及震颤，叩诊心界不大，心率88次/分，心音可，可闻及早搏，剑突下心音增强，各瓣膜听诊区未闻及杂音，未闻及心包摩擦音，P2A2。全腹柔软，无压痛及反跳痛，无波动感及振水音，腹部未触及包块；肝、脾肋下未触及，Murphy征阴性；叩诊腹部呈鼓音，移动性浊音阴性，无液波震颤，肝区、双肾区无叩击痛；双下肢轻度凹陷性水肿；余无明显异常。
实验室检查：
血常规：WBC6.63×10^9/L，NE%74.80%，LY%18.50%，EO%1.00%，NE4.96×10^9/L，LY1.23×10^9/L，EO0.07×10^9/L，RBC3.76×10^12/L，HGB.60g/L，PLT×10^9/L
感染标记物：ESR24mm/hPCT0.06ng/mlCRP12.85mg/L
呼吸道病原体谱八项：副流感病毒IgM抗体(+)
血气分析：pH7.33POmmHgPCOmmHgBE1.5mmol/L
其他检查结果：BNP3.81pg/mlGLU6.3mmol/L尿素10.1mmol/L肌酐μmol/L
影像学检查：
DX：双肺纹理增多、紊乱，两下肺见片絮影，肺门影不大，心影增大。双侧膈肌光滑，肋膈脚变钝，双侧胸壁内缘见致密影，胸部见心脏起搏器影。
CT：双侧胸膜增厚，局部可见条形致密影，右侧叶间胸膜增厚，心影增大，双肺纹理增多、紊乱，双肺内可见片状高密度影。
入院诊断：
慢性阻塞性肺疾病急性加重期Ⅱ型呼吸衰竭慢性肺源性心脏病右心衰竭
高血压病3级（极高危）
心脏起搏器植入术后
诊断依据：
老年女性，间断咳嗽、咳痰4余年，活动后气短3年余，加重9天入院。查体：急性病容，喘息貌，双肺呼吸音粗，双肺可闻及散在哮鸣音，双下肺可闻及少许湿罗音。剑下心音增强，P2A2，双下肢轻度凹陷性水肿。血气分析：pH7.33POmmHgPCOmmHgBE1.5mmol/L。
依据既往病史：“高血压病”史30年，血压最高达/mmHg。“心脏起搏器植入术”病史6年余。诊断高血压病3级（极高危），心脏起搏器植入术后。
诊疗措施：
入院后给予间断鼻导管吸氧2L/min，间断无创呼吸机辅助呼吸（模式ST，参数IPAP20cmH2OEPAP6cmH2O），给予哌拉西林他唑巴坦2.5gq12h静点，多索茶碱0.2gbid，溴已新4mgbid，雷贝拉唑钠40mgqd，甲泼尼龙琥铂酸钠40mgqd，布地奈德2mg、异丙托溴铵0.5mgqd雾化吸入。
痰细菌涂片检查，痰细菌培养+药敏，痰抗酸染色
三、病情变化
1.17：入院第2天：患者无发热，咳嗽、咳痰，为白色粘痰，不易咳出。根据胸片回报，补充诊断：肺部感染。联用盐酸莫西沙星0.4gqd静点，布地奈德2mg、异丙托溴铵0.5mgtid雾化吸入。
1.18：入院第3天：患者静息状态下无明显气短，活动后气短。无发热，咳嗽、咳白色粘痰，不易咳出。夜间出现喘息加重，复查血气分析pH7.13PO2mmHgPCOmmHgHCO3-25.8mmol/LBE-2.6mmol/L，给予无创呼吸机辅助呼吸，甲泼尼龙抗炎平喘后，患者症状缓解。
1.19：入院第4天：患者心脏彩超回报：左房增大，主动脉瓣中度关闭不全，二、三尖瓣中度关闭不全，肺动脉高压（中度），左室收缩功能正常。
1.20：入院第5天：患者静息状态下无明显气短，活动后气短症状较前缓解。无发热，咳嗽、咳白色粘痰，不易咳出。一般细菌涂片检查：涂片未找到酵母样孢子及假菌丝，白细胞25/LP，鳞状上皮细胞10/LP，可见革兰阳性球菌成对。抗酸染色：未见抗酸杆菌。痰细菌培养+药敏:有白色假丝酵母菌生长。痰真菌培养+药敏：有白色假丝酵母菌生长。继续留取痰培养送检。停用哌拉西林他唑巴坦，改为头孢哌酮舒巴坦3.0gq8h。患者夜间心电监护出现心房颤动，查心电图：心房颤动，完全左束支传导阻滞，给予比索洛尔口服。
1.21：入院第6天：患者静息状态下无明显气短，无发热，活动后仍感气短。再次一般细菌涂片检查：可见酵母样孢子及假菌丝，白细胞25/LP，鳞状上皮细胞25/LP，可见革兰阳性球菌成堆成链，可见革兰阴性杆菌散在。抗酸染色：未见抗酸杆菌。痰细菌培养+药敏:有白色假丝酵母菌生长。痰真菌培养+药敏：有白色假丝酵母菌生长。
1.22：入院后第7天：患者静息状态下无明显气短，活动后气短症状较前减轻。无发热，咳嗽、咳痰，为白色粘痰，痰较前易咳出。仍交替应用无创呼吸机（模式ST，参数IPAP18cmH2OEPAP6cmH2O）和低流量鼻导管吸氧。一般细菌涂片检查：可见酵母样孢子及假菌丝，白细胞10/LP，鳞状上皮细胞10/LP，可见革兰阳性球菌成对。抗酸染色：未见抗酸杆菌。痰细菌培养+药敏:有白色假丝酵母菌生长。痰真菌培养+药敏：有白色假丝酵母菌生长。甲泼尼龙逐渐减量。
1.24：入院后第9天：复查血常规：WBC9.97×10^9/L，NE%81.50%，LY%10.20%，RBC3.43×/L，HGB.80g/L，PLT×10^9/L。患者喘息症状减轻，停用盐酸莫西沙星及甲泼尼龙。
1.27：入院后第12天：复查血气分析：PH7.44POmmHgPCOmmHgHCO3-27.8mmol/LBE3.6mmol/L，复查血常规：WBC12.86×10^9/L，NE%81.50%，LY%10.20%，RBC3.86×10^12/L，HGB.8g/L，PLT×10^9/L。患者目前咳嗽、咳痰、气短症状、呼吸衰竭较前减轻，停用头孢哌酮舒巴坦，口服头孢丙烯分散片mgbid，准予明日出院
二资料学习
问题：
该患者AECOPD临床分级？
患者多次痰细菌培养、痰真菌培养有白色假丝酵母菌生长，是否应考虑真菌感染？为什么？
患者的治疗是否应该应用糖皮质激素？糖皮质激素的用法是否合理？
患者入院时是否存在细菌感染？
患者抗菌药物使用是否合理？
学习资料：
《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（年更新版）》
答案揭晓：
1.该患者AECOPD临床分级？
AECOPD患者的急性加重严重程度,根据其临床表现推荐以下临床分级方法。
备注:表中√表示有效×表示无效
该患者入院时主要症状为活动后气短，无精神意识状态的改变。查体呼吸频率30次/min，PaCOmmHg，符合AECOPDII级,适合普通病房治疗。
2.患者多次痰细菌培养、痰真菌培养有白色假丝酵母菌生长，是否应考虑真菌感染？为什么？
痰涂片有助于判断痰标本是否合格。合格痰标本应鳞状上皮细胞10个/低倍视野，白细胞25个/低倍视野，或白细胞:鳞状上皮细胞2.5。
此例患者第一个痰涂片检查显示：白细胞25/LP，鳞状上皮细胞10/LP，应为合格标本,但涂片未找到酵母样孢子及假菌丝，可见革兰阳性球菌成对。第二痰涂片检查显示：白细胞25/LP，鳞状上皮细胞25/LP。第三个痰涂片检查显示：白细胞10/LP，鳞状上皮细胞10/LP。均为不合格标本，结合患者症状、体征：无发热，无痰液粘稠等，胸片、CT也不支持真菌感染。
3.患者的治疗是否应该应用糖皮质激素？糖皮质激素的用法是否合理？
AECOPD患者全身应用糖皮质激素可缩短康复时间,改善肺功能(FEV1)和氧合,降低早期反复和治疗失败的风险,缩短住院时间。目前推荐使用泼尼松30~40mg/d，疗程9~14d。与静脉给药相比，口服泼尼松应该作为优先的推荐途径。临床上也可单独雾化吸入布地奈德混悬液替代口服激素治疗,雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。单独应用布地奈德雾化吸入不能快速缓解气流受限,因此雾化吸入布地奈德不宜单独用于治疗AECOPD,需联合应用短效支气管扩张剂吸入。雾化吸入布地奈德8mg治疗AECOPD与全身应用泼尼松龙40mg疗效相当。
该患者入院后即给予甲泼尼龙琥铂酸钠40mgqd，布地奈德2mg、异丙托溴铵0.5mgqd雾化吸入，第二日布地奈德、异丙托溴铵又改为tid雾化吸入，甲泼尼龙琥铂酸钠连续使用了9天，布地奈德、异丙托溴铵连续使用了11天，存在使用量过大的问题。
4.患者入院时是否存在感染?
患者入院时咳嗽、咳痰，活动后气短，听诊双下肺可闻及少许湿啰音，虽然血常规：WBC6.63×10^9/L，NE%74.80%，LY%18.50%、感染标记物PCT0.06ng/ml，但考虑患者高龄，机体免疫力差，入院前曾使用两种抗菌药物，结合胸片、双肺CT，综合考虑，治疗上给予了抗菌药物。
AECOPD最常见诱因是呼吸道感染，78%的AECOPD患者有明确的病毒或细菌感染依据[1]。此例患者入院时细菌感染依据不明确，使用抗菌药物后，通过密切观察患者症状体征、影像学的变化，动态监测PCT，可判断是否存在细菌感染。该患者经过抗菌药物治疗后症状好转，初步判断存在细菌感染，遗憾的是未复查PCT、胸片及肺CT。
5.患者抗菌药物使用是否合理？
哌拉西林他唑巴坦对甲氧西林敏感葡萄球菌，流感嗜血杆菌，大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等肠杆菌科细菌，铜绿假单胞菌以及拟杆菌属等厌氧菌具有良好抗菌活性。根据患者的病史及用药史，选用哌拉西林他唑巴坦是合适的。
哌拉西林钠他唑巴坦钠使用说明书中明确规定：对于肾功能正常的成人及12岁以上青少年常用剂量为4.5gq8h，给药间隔可以是6h、8h或12h一次，剂量范围为每次2.25~4.5g。
肾功能不全成人患者作如下调整：
哌拉西林、他唑巴坦均由肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能减退程度调整剂量。临床常使用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率，但有文献显示，对于慢性肾功能不全患者使用CKD-EPI公式计算肌酐清除率准确度更高[5]。计算公式如下：
Cockcroft-Gault公式：（-年龄）*体重（Kg）/72*血肌酐（mg/dl）
注：女性按计算结果*0.85
CKD-EPI公式：a×(血肌酐/b)^c×(0.)^age
注：a值根据性别与人种选择：黑人：女性=，男性=，白人及其他人种：女性=，男性=
b值根据性别选择：女性=0.7，男性=0.9
c值根据性别及血肌酐值进行选择：
女性：血肌酐≤0.7mg/dL=-0.，血肌酐0.7mg/dL=-1.
男性：血肌酐≤0.7mg/dL=-0.，血肌酐0.7mg/dL=-1.
此患者女，87岁，体重65kg，血肌酐1.27mg/dL，使用CKD-EPI公式计算该患者的肌酐清除率为38.1mL/min，中度肾功能不全。患者入院时使用哌拉西林他唑巴坦2.5gq12h静点，日使用剂量偏小，给药间隔也过长，应为治疗效果不理想的原因。
而莫西沙星、头孢哌酮舒巴坦其抗菌谱与哌拉西林他唑巴坦基本重叠，所不同的是莫西沙星还覆盖了支原体、衣原体及分支杆菌。头孢哌酮舒巴坦对不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌亦具抗菌活性。因此，经验治疗时建议单独使用。
指南推荐抗菌药物的治疗疗程为5~7d，特殊情况可以适当延长抗菌药物的应用时间[1]。该患者静脉使用抗菌药物为11天，使用时间过长，建议症状缓解后可改用口服药物续贯。在治疗过程中应动态监测血清PCT，以便指导用药。
三体会
慢阻肺的疾病特点为患者健康状况不断恶化、症状不断增加,随疾病急性加重的频繁发生而不断加重慢阻肺病情,反复感染使得抗菌药物长期使用、细菌耐药、抗菌药物不断升级造成恶性循环，因此临床治疗上应了解当地细菌耐药情况，结合患者症状体征、感染标志物、影像学资料等合理使用抗菌药物，结合控制性氧疗、机械通气、支气管扩张剂、糖皮质激素等综合手段控制病情的加重。
AECOPD患者全身应用糖皮质激素可缩短康复时间，改善肺功能(FEV1)和氧合，降低早期反复和治疗失败的风险,缩短住院时间。AECOPD住院患者宜在应用支气管扩张剂的基础上，加用糖皮质激素口服或静脉治疗。目前推荐使用泼尼松30~40mg/d，疗程9~14d。临床上也可单独雾化吸入布地奈德混悬液替代口服激素治疗,雾化吸入布地奈德不宜单独用于治疗AECOPD，需联合应用短效支气管扩张剂吸入。雾化吸入布地奈德8mg治疗AECOPD与全身应用泼尼松龙40mg疗效相当[1]。有研究提示，短期应用40～mg不同剂量糖皮质激素治疗AECOPD疗效相当，但随着甲泼尼龙剂量的增加，在取得相同疗效的情况下，全身不良反应发生率明显升高[2]。高累积剂量激素的应用，也是COPD患者发生侵袭性肺曲霉菌病的独立危险因素之一，多项研究显示雾化吸入激素可用于AECOPD治疗，其疗效确切,全身不良反应少，安全性好，可替代全身激素治AECOPD[3]。
现在已有确切的证据表明上呼吸道病毒感染会诱发AECOPD,几乎50%AECOPD患者合并上呼吸道病毒感染，GOLD报告明确指出病毒感染是AECOPD的主要触发因素。通常慢阻肺稳定期患者的下呼吸道中存在细菌定植，在急性加重期细菌负荷增加。但是细菌并不是急性加重的原发感染原因,往往是继发于病毒感染。抗菌药物治疗可降低AECOPD治疗失败和早期复发的风险。[1]
相关研究显示，CRP为临床常用急性时相蛋白，机体受致病菌感染、创伤等６～12ｈ内可达到峰值，病情控制或缓解后迅速下降。WBC是临床常用感染性疾病监测指标，为非特异性免疫指标，对致病菌侵袭具有清除作用，但感染发生及控制后降低缓慢。CRP虽可在细菌感染后２~12ｈ内增高，但手术创伤、粥样硬化斑块等也可促使其增高。就COPD稳定期而言，患者多存在血流变异常、长期炎性刺激等，易形成粥样斑块，影响其鉴别准确性。其次，细菌、混合感染及病毒感染均可促使CRP增高，影响病原体鉴别。WBC在感染发生及控制后，升高及降低速度缓慢，且无法鉴别细菌、病毒及混合感染。PCT为降钙素前肽糖蛋白，当严重感染时，各组织、器官的巨噬细胞、单核细胞可产生大量PCT，机制为PCT含量超过细胞转换能力或转化过程中水解酶相对缺乏。严重感染2~24ｈ内PCT水平可成倍增高，感染控制后迅速恢复至正常范围，免疫功能、激素水平等对PCT水平影响不大。部分学者认为，PCT可用于早期鉴别细菌及非细菌感染，且不受创伤、慢性感染等限制[4]。因此，AECOPD患者在治疗过程中可通过动态监测血清PCT的变化来判定感染情况，在感染控制好转后择时停用，避免耐药菌产生及二重感染发生。
参考文献：
[1]慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（年更新版）.国际呼吸杂志[J].,37(14):-.
[2]WilkisonTM,DonalsonGC,HurstJR,etal.Earlytherapyimprovesout
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