WomensDay
编者按
弥漫大B细胞淋巴瘤一直是近几年淋巴瘤研究领域的热点。《弥漫性大B细胞淋巴瘤》一文从弥漫大B细胞淋巴瘤的病理分型，到分子分型，从弥漫大B细胞淋巴瘤的流行病学到预后评估，最后从最新的治疗方案选择等，对弥漫大B细胞淋巴瘤进行了系统的综述。尤其文中提到了精确的分子分型这一方法，虽然还需要进一步验证，但值得一读。
近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的GillesSalles和加拿大不列颠哥伦比亚大学的LaurieH.Sehn两人撰写的综述《弥漫性大B细胞淋巴瘤》（SehnLH,SallesG.DiffuselargeB-celllymphoma.NEnglJMed;:-.）发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。该文章将弥漫大B细胞淋巴瘤进行了系统的综述。
关于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）全球每年发病15万例，占非霍奇金淋巴瘤的30%左右，其特征是进行性性淋巴结病和/或淋巴结外病变且需要临床治疗。R-CHOP可以治愈约60%的DLBCL患者，但治疗失败患者的预后一般较差，尤其是难治患者，近二十年对于DLBCL流行病学、预后因素和生物异质性的深刻理解，都为疾病分型和治疗手段的改善带来显著帮助。过去20年间，我们对大B细胞淋巴瘤的流行病学、预后因素和生物学异质性有了深入了解，完善了疾病分类，并开发出了新疗法。
病理特征和分子分型
弥漫大B细胞淋巴瘤的诊断依赖于对肿瘤组织的详细检查，最好由血液病理学专家对切除的活检标本进行评估。除形态学特征之外，对淋巴瘤的准确分类需要特殊检查，包括免疫组化、流式细胞术、荧光原位杂交（FISH）和分子检测。细针穿刺活检标本不足以进行病理学评估。虽然粗针穿刺活检标本常用，但它们往往不足以进行完整评估，而且只有在切除活检不可行的情况下，才应进行粗针穿刺活检。
表1.根据世界卫生组织（WHO）分类法，大B细胞淋巴瘤的病理和临床特征。（本表数据基于WHO最新分类法。对于大多数标记为“罕见”的其他大B淋巴细胞瘤，强烈建议由具有淋巴瘤专业知识的血液病理科医师确诊并治疗。）
本文主要涉及DLBCL,NOS（后简称DLBCL），根据基因表达谱分为生发中心B细胞样（GCB）亚型和活化B细胞（ABC）亚型以及10-15%的不可分类型。ABC型的预后较差，3年PFS率仅有40-50%，GCB亚型则达75%。ABC亚型的特点是慢性B细胞受体信号和核因子κB活化，而GCB亚型表达的基因常见于生发中心B细胞，包括BCL6和EZH2。
对分子畸变（包括基因突变及拷贝数增加或减少）的详细分析促使我们提出了新的DLBCL分类法，因此产生了超出起源细胞，根据遗传学定义的独特亚型，它为个体化治疗带来希望，但在临床应用之前还需要更多验证和发展。
靶向药物可能在某一个亚型更有效，这表明表型之间存在显著差异化。另外临床中虽然很少分析基因表达，但预计未来很快会有适用于常规医疗的基因分析平台。
除了基因表达谱分型，免疫组化为基础的分型如Hans分型亦可以区分GCB和non-GCB（后者包含ABC亚型和大部分无法分类型）。此分型仅能接近基因分型，且有误分型的风险。
DLBCL的分子异质性很广泛，除了上述分型，FISH还经常检测到有显著临床意义的基因重排，比如DLBCL中MYC重排发生率达12%，而MYC重排伴BCL2/BCL6重排有4-8%，且主要是GCB亚型，另外BCL2重排仅见于GCB亚型，称为“伴MYC和BCL2/BLC6重排的高级别DLBCL”，即常说的双打击或三打击淋巴瘤，这类患者在R-CHOP治疗下预后较差。
数据表明，当MYC和免疫球蛋白基因伴侣发生易位（临床罕见）时，其不良预后尤其明显，和BCL2伴BCL6重排的预后相似。
回顾性分析显示R-CHOP在以上病例的疗效不足，需要更强效的治疗方案如DA-EPOCH-R等，从而可以改善预后，建议在适当患者使用。
与FISH检测中相对罕见的双打击和三打击淋巴瘤不同，免疫组化分析得到的MYC蛋白过表达的发生率可达45%，而BCL2蛋白过表达也有65%（不含MYC和BCL2重排），且近30%的DLBCL同时存在MYC和BCL2过表达，称为双表达淋巴瘤，双表达较单表达或不表达患者的预后更差。双表达不是一个孤立的生物学存在，因为潜在的复杂分子学机制，它在GCB和ABC亚型均存在，但在ABC亚型更常见，这可能是它影响预后的部分原因。
流行病学
诊断DLBCL的中位年龄是60岁，其中30%大于75岁。虽然多数患者没有淋巴瘤史，但DLBCL可以转化自潜在的低级别B细胞淋巴瘤，流行病学研究认为DLBCL的发病时由复杂的多因素引起，风险因素包括基因特征、临床特征、免疫失调和病毒感染、周围环境、职业暴露等。
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的结局、危险因素和生物学特征
虽然DLBCL不是遗传性疾病，但全基因组关联研究已发现了多个遗传易感性位点，涉及与免疫功能相关的通路。
分期和应答评估
分期和应答评估应遵循AnnArbor和Lugano分期标准，但近年PET-CT因其高灵敏度开始在临床取代CT的地位，诊断时的总代谢肿瘤体积可能具有预后意义。
骨髓活检阳性率为15-20%，如果和大B细胞同时存在，它们与不良预后相关。另外如果有PET-CT分期，骨髓活检就不再强制检测，虽然偶尔会漏诊小体积病变或混杂型惰性淋巴瘤（但不改变临床结局）。
治疗后的应答情况评估也最好以PET-CT进行，根据Deauville五分量表进行解读，并将纵隔和肝的摄取情况作为参考评分。1分或2分，可能还有3分可被视为完全代谢应答。
治疗期间可以使用CT扫描检查未缓解或疾病进展。评估中期PET-CT意义的研究得出了相互矛盾的结果，但2～4个周期治疗后的PET-CT似乎具有预后意义，尤其是采用定量方法评估应答情况时。另外，仅基于中期PET-CT结果就调整治疗方案并未影响预后，因此仅限于临床研究使用。
近期，循环肿瘤DNA作为中期肿瘤评估手段带来希望，正在积极研究中。
虽然数据较少，但治疗后的影像学监测不影响预后，一般不鼓励使用。患者前2年应每3个月行临床检查一次，后续6-12个月一次。诊断后保持无事件生存2年的患者，其预估OS可接近同龄正常人。但医师应监测患者长期风险，如迟发感染并发症、自身免疫紊乱、第二肿瘤和心血管事件。
预后因素
IPI指数仍是临床中预测结局和临床试验中患者分层的主要工具，并在近期得到完善和验证，但它诞生于利妥昔单抗之前，现在预测价值有所不足，而近期的NCCN-IPI指数可以更好的识别高危患者。
但上图中的预测指数存在不足，就是无法识别极高危患者或生物学异质性。而Table2中许多生物学因素与预后相关，但并未纳入一个完整的、经过验证的预后指数。
该文章还详细描述了弥漫大B细胞淋巴瘤的主要治疗方案，针对晚期、局限期、标准治疗不可行、中枢神经系统疾病预防、适合/不适合移植患者等提出了完整的治疗方案，还提到了CAR-T细胞疗法以及新型疗法。（具体方案可点击“阅读原文”了解）
弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗流程
来源
综合“聊聊血液”、“NEJM医学前沿”
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