无论如何，美国德克萨斯大学西南医学中心团队关于咳嗽的最新发现，都刷新了我的认知。
这个研究团队首次发现，导致肺结核的致病性结核分枝杆菌（Mtb）竟然会产生一种特有的脂质分子，这个分子会激活伤害感受神经元，诱发咳嗽[1]。
要知道，咳嗽时产生的飞沫可是肺结核传染的主要方式[2]。这不得不让人猜想，结核杆菌正是通过主动诱发咳嗽，增强了自身的传播性。
这项重要的研究成果发表在顶级期刊《细胞》上，通讯作者是传染病学和微生物学专家MichaelShiloh博士。
▲作用机制图
从去年年底开始，我们对咳嗽变得有点儿敏感。因为新冠肺炎的主要症状之一就是咳嗽，而且咳嗽产生的飞沫等还会传播新冠病毒。
其实，除了新冠病毒之外，其他的冠状病毒，以及流感病毒、麻疹病毒、鼻病毒、百日咳和肺炎支原体等病原微生物的感染，都会出现以咳嗽为主的症状，而且咳嗽产生的飞沫会传播病原物。
不过，这些感染导致的咳嗽主要是通过上调一些受体的表达[3]，或者导致炎症[4]，诱发的被动咳嗽。
活动性肺结核的标志性症状就是持续性，有时出血的咳嗽。之前的研究也是认为，肺结核导致的咳嗽是炎症引起的[4]。不过，说是这么说，但是一直苦于没有直接的证据。
MichaelShiloh博士的思路和大家不一样。他猜想是结核杆菌产生了特定的分子，直接导致了咳嗽。不过目前也没有证据表明病原微生物会产生毒力分子影响气道神经元[5]。
也就是说这个事情得Shiloh团队自己去找证据。好在最近已经有很多研究表明，微生物与人体的神经细胞之间存在交流，微生物甚至会劫持人的神经细胞[6]。
▲微生物劫持神经元
Shiloh团队选择了豚鼠作为研究对象。豚鼠虽然被作为研究结核杆菌的模式动物用了多年了[7]，但奇怪的是迄今还不知道结核杆菌感染会不会让豚鼠咳嗽。
在本次研究中Shiloh团队发现：豚鼠确实不容易出现咳嗽的现象，直到感染结核杆菌的第6周，肺部的细菌载量最高时，才会出现明显的咳嗽。
▲研究豚鼠的过程和主要结论
紧接着Shiloh等从结核杆菌的培养液中提取脂质分子，然后用提取物处理豚鼠。研究人员看到了他们期待的一幕，雾化的结核杆菌培养液提取物成功让豚鼠咳嗽起来。如此看来，结核杆菌确实是分泌了什么物质，并诱发了咳嗽。
那么结核杆菌培养液提取物诱发的咳嗽是直接刺激神经产生的，还是导致宿主出现炎症反应诱发的呢？
要解答这个问题，就得用提取物直接处理豚鼠的伤害感受神经元（nociceptiveneurons），因为咳嗽是这个神经元调控的[8]。恰好伤害感受神经元的激活有个显著的特点，那就是细胞内的钙离子浓度飙升[9]。而细胞内钙离子浓度的变化，是可以通过特定的染料定性观察到的[10]。
在研究提取物对伤害感受神经元的激活作用时，Shiloh团队还引入了辣椒素作为阳性对照组。辣椒诱发的咳嗽也是通过伤害感受神经元实现的。因此，通过与辣椒素的比较，可以感知结核杆菌诱发咳嗽的强度。
从实验数据来看，结核杆菌培养液的提取物和辣椒素处理的45秒之后，Shiloh团队就观察到细胞内的钙离子浓度飙升。这基本就证实了，结核杆菌确实会分泌直接激活伤害感受神经元的物质。
▲非常直观地看神经元的活性变化
更重要的是，他们在人的同类型细胞中也观察到了结核杆菌培养液的提取物的激活作用。而且，辣椒素只能激活56%的神经细胞，而结核杆菌培养液的提取物竟能激活所有神经细胞。
如此看来，结核杆菌培养液提取物不仅能在体外激活豚鼠和人的伤害感受神经元，而且强度还很高。
那Shiloh博士想要寻找的分子，究竟是什么呢？
接下来，Shiloh团队比较了多种细菌的培养液提取物，结果神经元的激活效应基本集中在结核杆菌这个群体。那就说明这个分子是结核杆菌独有的呗。那就得从内部找线索。
随后他们用一个致病性结核杆菌菌株，与它衍生的、不能激活伤害感受神经元的弱毒菌株做了比较。结果发现，那个弱毒菌株的转录因子基因PhoP发生了突变，导致它不能合成细胞壁糖脂SL-1[11]。
▲来源：utdallas.edu
细胞壁糖脂SL-1会不会就是Shiloh博士想要的答案呢？
他们立即纯化出SL-1，并用SL-1处理了伤害感受神经元。
谢天谢地，神经元被激活了。
随后他们在人和豚鼠伤害感受神经元的研究中进一步证实，SL-1可独自激活神经元，而且它是致病性结核杆菌激活神经元所必需的分子。而且，纯化的SL-1可以让健康的豚鼠咳嗽。
总的来说，Shiloh博士团队的研究证实了他们的猜想，也是首次发现结核杆菌会产生直接作用于神经元，诱发咳嗽的分子。这对于阻断肺结核的传播而言，无疑是个好消息，毕竟结核病仍然是全世界十大死亡原因之一。
“活动性结核病患者即使接受适当的治疗，也会咳嗽数月，并传播疾病。”Shiloh博士说[12]，“或许有一天，医生可能会同时给予患者抗生素治疗和预防咳嗽的药物，从而阻断肺结核的传播。”
编辑神叨叨
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参考资料：
[1].RuhlCR,PaskoBL,KhanHS,etal.MycobacteriumtuberculosisSulfolipid-1ActivatesNociceptiveNeuronsandInducesCough[J].Cell,.
[2].Jones-LópezEC,WhiteLF,KirengaB,etal.CoughaerosolculturesofMycobacteriumtuberculosis:insightsonTST/IGRAdiscordanceandtransmissiondynamics[J].PloSone,,10(9).
[3].AbdullahH,HeaneyLG,CosbySL,etal.Rhinovirusupregulatestransientreceptorpotentialchannelsinahumanneuronalcellline:implicationsforrespiratoryvirus-inducedcoughreflexsensitivity[J].Thorax,,69(1):46-54.
[4].TurnerRD.Coughinpulmonarytuberculosis:Existingknowledgeandgeneralinsights[J].Pulmonarypharmacologytherapeutics,.
[5].TurnerRD,BothamleyGH.Coughandthetransmissionoftuberculosis[J].TheJournalofinfectiousdiseases,,(9):-.
[6].FelipeA.Pinho-Ribeiro,etal.BlockingNeuronalSignalingtoImmuneCellsTreatsStreptococcalInvasiveInfection[J].Cell,,:1-15.
[7].OrmeIM,OrdwayDJ.Mouseandguineapigmodelsoftuberculosis[J].TuberculosisandtheTubercleBacillus,:-.
[8].CanningBJ.Encodingofthecoughreflex[J].Pulmonarypharmacologytherapeutics,,20(4):-.
[9].GlaserT,CastilloARG,Oliveira,etal.Intracellularcalciummeasurementsforfunctionalcharacterizationofneuronalphenotypes[M]//EmbryonicStemCellProtocols.HumanaPress,NewYork,NY,:-.
[10].KaoJPY,LiG,AustonDA.Practicalaspectsofmeasuringintracellularcalciumsignalswithfluorescentindicators[M]//Methodsincellbiology.AcademicPress,,99:-.
[11].Chesne-SeckML,BariloneN,BoudouF,etal.Apointmutationinthetwo-
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