为分享淋巴瘤治疗指南更新及前沿进展，提高淋巴瘤规范化诊治水平，“大咖淋距离”淋巴瘤微课堂正式启动。第四十五期微课堂邀请了医院李菲教授、医院邹立群教授、医院邓丽娟教授、医院夏祖光教授、医院杨丽华教授共同探讨套细胞淋巴瘤的诊断与治疗。
套细胞淋巴瘤的诊断与治疗
邹立群教授
“淋”听邹教授说
套细胞淋巴瘤流行病学及疾病特征
MCL是常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，起源于淋巴结套区。其特征性标志为t(11;14)（q13;q32）导致的CyclinD1核内高表达。MCL约占所有NHL的7%，发病率呈逐年上升趋势。MCL常见于男性，男女比例3：1，中位诊断年龄68岁，在亚洲国家中位发病年龄更低。套细胞淋巴瘤兼具惰性和侵袭性特点，总体疗效较差。虽然随着新药的研发总体淋巴瘤的治疗有明显改善，但套细胞淋巴瘤相比其他大B细胞淋巴瘤预后较差，5年生存仅25%。
MCL常见病理分型包括原位MCL、经典型MCL和白血病样非淋巴结性MCL。原位MCL中CyclinD1+B细胞局限于套区，未达到MCL的诊断标准，不需要治疗；大多数患者为经典型MCL，呈侵袭性过程，绝大部分经典型MCL患者应在诊断后立即开始治疗；白血病样非淋巴结性MCL呈惰性起病，白血病性表现，脾大而淋巴结不大，非复杂核型，IGHV突变，无TP53基因突变或缺失，不表达或低表达SOX11，如果没有治疗指征可以先采取观察等待的策略。
MCL的主要预后指数为MIPI评分，由年龄、ECOG评分、LDH和WBC水平组成，将患者划分为低中高风险三组；MIPI-c评分结合Ki-67指数及MIPI评分系统，将MCL患者进一步分为不同预后的四组，MIPI低危同时Ki-67＜30%的患者5年OS可达85%，MIPI高危且Ki-67＞30%的患者5年OS仅17%。因此MIPI-c评分能将MCL预后很好地分层。
MCL的诊断与鉴别诊断
B细胞来源的淋巴增殖性疾病需要根据细胞形态、细胞大小及免疫标志进行综合诊断，首先应根据形态学判断大细胞、中等细胞或小细胞形态，确定B细胞来源或T细胞来源，在B细胞来源的细胞中进行相关Panel的检测。其中，MCL需与CLL鉴别。二者均为CD5+B细胞慢性淋巴增殖性疾病，同时预后差异大，治疗策略不同。经典型MCL确诊后需积极治疗，而CLL是惰性疾病。80~%的MCL可侵犯骨髓，其中大部分弥漫性侵犯而呈现套细胞白血病，形态上不易区分。免疫表型的差别是两者主要的鉴别要点。MCL的主要免疫表型为CD5+，CD19+，CD20+，CD22+/CD79b+，FMC7+，slg++，λ＞κ，HLA-DR+，不表达CD10，CD23，Bcl-6。CLL则更接近正常B细胞的免疫表型，slg、CD19、CD20与CD79b表达水平低，而CD表达水平则达到正常B细胞的1.6-5.4倍。二者鉴别的要点主要为CD23，FMC7，CD22/CD79b和slg表达水平。
国内研究进一步表明，CD11c对MCL的诊断价值高于CD23，国内MCL患者CD23阳性率远高于西方报道，不能轻易除外MCL可能，而CD11c低表达，可作为其他B-LPD鉴别的免疫标志之一。另一项国内B-LPD患者中进行的免疫表型分析显示，CD较CD23对鉴别CLL与MCL的准确性更高。MCL和CLL的鉴别诊断还需要有经验的病理学专家做免疫组化甚至基因检测。
t(11;14)（q13;32）易位是MCL的标志性遗传学异常，表现于90%的MCL患者，应用FISH检测可以诊断或排除MCL。CyclinD1核内强阳性是MCL特异性的免疫标志，B细胞免疫组化染色结果也是诊断MCL的重要依据。
MCL治疗策略与BTK抑制剂的治疗探索
MCL整体治疗首先根据患者年龄及体能状态判断是否适合ASCT。年轻、适合ASCT的患者可采用含大剂量阿糖胞苷的方案+利妥昔单抗，达到CR/PR疗效后行ASCT，再进行利妥昔单抗维持；不适合移植的患者可采取R-CHOP、BR、VR-CAP常规化疗后采用利妥昔单抗维持，若无法耐受常规免疫化疗可选用低强度免疫化疗。首次复发时，若患者既往未接受过ASCT，首次复发时希望能够诱导缓解后进行ASCT；既往接受过ASCT的患者需要根据既往治疗反应选择不同药物，如BTK抑制剂、R-BAC、R-CHOP、BR等，条件允许还可进行异基因造血干细胞移植。多次复发的患者需要根据既往治疗选择没有交叉耐药或患者可耐受的方案，也可积极参加临床研究。
年轻初治MCL的治疗目标为提高CR，尽可能延长患者生存，争取治愈；同时最大程度地减少疾病相关和治疗相关的副作用。目前的治疗重点在于增加治疗强度，考虑进行ASCT及维持治疗延长缓解时间，减少复发；未来还可探索联合使用靶向药物和强化化疗以增加缓解深度。对年龄≤65岁，适合ASCT的MCL患者，一项研究采用R-HyperCVAD-MA方案与R-HyperCVAD方案交替，该方案是否需要ASCT巩固治疗仍存在争议，且由于治疗相关毒性较大，除NCCN和中国指南外，其他指南均不推荐作为一线治疗。北欧MCL2方案采用高剂量R-CHOP与Ara-C交替联合利妥昔单抗+ASCT，该方案得到了中国指南、ESMO指南、NCCN指南和BSH指南的推荐。但不良反应也较明显，年龄较大的患者应慎选并加强支持治疗。另一种推荐方案为R-CHOP/R-DHAP序贯ASCT，在临床实践中安全性较好，也是临床应用最多的方案，得到了4个指南的支持。R-HyperCVAD/R-MA方案可取得良好的疗效，中位PFS和OS延长至6.5年和13.4年，但显著的短期和长期血液学毒性、较低的干细胞动员成功率影响ASCT。R-CHOP/R-DHAP序贯ASCT方案在ASCT后可达98%的客观缓解率，但血液学毒性增加，5年预估第二肿瘤发生率较高。北欧MCL2方案15年随访结果也显示，中位随访11.4年，R-CHOP和大剂量阿糖胞苷交替诱导治疗后缓解率ORR96%，CR/CRu54%，中位OS12.7年，中位PFS8.5年，缓解率和ASCT率高，长期生存率高，但复发率也较高。共发生20例第二肿瘤，其中15例实体瘤，5例血液肿瘤。新药时代，BTKi联合方案有可能打开机会之“窗”。第一部分为利用利妥昔单抗-伊布替尼的无化疗窗口，减少标准免疫化疗方案的毒性，提高安全性；第二部分为减少化疗周期。Window-1研究采用无化疗策略联合强化疗方案，中位随访3年，IR诱导中位6个疗程后ORR可达98%，中位随访30个月，中位PFS和OS均未达到，且安全性良好。
老年初治MCL的治疗目标为提高CR，尽可能延长患者生存，争取治愈；同时最大程度地减少疾病相关和治疗相关的副作用。目前的治疗重点在于降低化疗强度及毒性，考虑维持治疗延长缓解持续时间。未来探索方向包括加用靶向药物提高CR率，延长患者生存；基于靶向药物的无化疗方案替代常规化疗；靶向药物作为维持治疗延长缓解持续时间。全球随机开放标签III期临床研究LYM-研究显示，VR-CAP较R-CHOP显著延长OS，但神经毒性同时有所增加。IR联合方案一线治疗老年MCL患者的II期研究中，IR联合方案ORR达90%，CR62%，MRD-87%，中位随访36.2个月，中位PFS和中位OS均未达到，3年PFS88%，3年OS88%。伊布替尼+利妥昔单抗+苯达莫司汀用于初发老年新诊断MCL患者的三期临床研究Shine研究正在进行中，其结果值得期待。泽布替尼联合利妥昔单抗用于MCL一线治疗的全球III期临床试验BGB--研究也正在入组中。
R/RMCL是一个巨大的挑战，患者难以耐受强化治疗，缓解率降低，应答时间缩短，生存期更短。伊布替尼用于R/RMCL治疗的临床研究显示，伊布替尼单药或联合利妥昔单抗在MCL中均获得很好的疗效，ORR70%左右，CR20%左右，中位PFS均超过1年。泽布替尼通过结构优化降低了脱靶效应，安全性更优。同时，泽布替尼也是唯一能对淋巴结进行%抑制的BTK抑制剂。BGB--研究显示泽布替尼单药治疗R/RMCL的CR率78%，中位PFS22.1个月，树立了疗效新高度。
总结
MCL是目前疗效最差的B细胞NHL亚型，当前一线治疗仍以免疫化疗和移植为主。BTKi时代下，不同分型MCL均进行了治疗探索。年轻初治MCL患者使用BTKi联合方案能够有效缩短化疗周期，为年轻初治患者降低强化方案剂量带来希望；一线老年或惰性MCL患者采用BTKi联合利妥昔单抗治疗疗效显著，毒性可控；复发/难治MCL患者泽布替尼单药治疗CR率79%，PFS长达22.1个月，树立了MCL治疗新高度。泽布替尼是新一代强效BTK抑制剂，减少对ADCC效应的影响，更利于联合治疗，诊断一线MCL的研究正在开展中。
讨论环节
（邓丽娟教授医院）
BTK抑制剂近年对复发难治的MCL显示出非常好的疗效，且以泽布替尼为代表的二代BTKi显著降低了不良反应。未来临床医生不仅应
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