编者按：9月8日，“浙闽赣”神经内分泌瘤MDT讨论会在线上成功召开。会议邀请浙江大医院徐农教授、医院杨建伟教授作为大会主席。学术报告环节，医院刘振华教授讲解了神经内分泌肿瘤（NEN）的临床诊断与治疗，浙江大学医院王娴教授则介绍了NEN免疫治疗的进展。随后，医院毛晨宇教授、医院赵鑫教授分享了两例NEN疑难病例，各位专家针对这两例病例的诊疗进行了热烈讨论。本文整理重点内容，以飨读者。
主席致辞浙江大医院徐农教授：近年来，NEN领域发展快速，国内外的多项研究令大家对NEN有了更为深刻的认识。但目前仍缺乏高级别的循证医学证据，MDT讨论能够通过互相的交流探索更为有效的治疗方案。
医院杨建伟教授：NEN作为较为罕见的肿瘤，以往很难有机会开展针对性的学术活动进行学习交流，今天的MDT讨论会将会为大家提供更多的临床思路，有助于提高国内NEN的诊治水平。
神经内分泌肿瘤临床诊断与治疗医院刘振华教授从NEN名称的演变谈起，概述了NEN的流行病学、病因、分类、分级以及诊断和治疗等等。
病理检查是NEN诊断金标准NEN在临床通常难以诊断，中位诊断时间长达9.2年。在实验室检查方面，CgA诊断NEN的灵敏度达到60%~90%，并且可以用于判断疗效，然而由于成本较高，在国内应用较少。影像学检查是肿瘤定位诊断和疗效检测评估的重要手段，核素显像可以反映肿瘤生长抑素受体表达情况和代谢情况，是有效的补充手段。病理检查是NEN诊断的金标准，CgA、Syn、CK、CD56用于NEN的定性诊断，Ki-67可用于分级诊断。
个体化基础上多学科协作诊疗，靶向药物索凡替尼脱颖而出NENs的治疗是在个体化基础上的多学科协作诊疗，鉴于此，MDT团队协作显得尤为重要。主要的治疗手段有手术治疗、介入治疗、放射性核素治疗（PRRT）和药物治疗。
NEN的药物治疗主要包括控制激素相关症状的生长抑素类似物（SSA）、干扰素等，以及控制肿瘤生长的化疗和靶向药物。目前神经内分泌瘤靶向药物主要有两类，一类是mTOR抑制剂，如依维莫司，另一类是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于VEGFR受体，传统的有舒尼替尼，另一个是我们民族药企和记黄埔医药新开发的索凡替尼。舒尼替尼、依维莫司能够显著改善晚期p-NET患者无进展生存（PFS），而总生存(OS)无显著差异。索凡替尼的数据让人眼前一亮，SANET-ep研究是一项旨在评价索凡替尼在晚期非胰腺神经内分泌瘤患者中的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究，研究的主要终点为PFS,在年的ESMO年会上，医院第五医学中心的徐建明教授口头汇报了此项研究的结果。结果显示索凡替尼组的中位PFS是安慰剂组的2.4倍（9.2个月对3.8个月），显著优于安慰剂组（P＜0.，HR=0.），降低约67%的疾病进展风险，提前达到PFS的优效性终点，独立数据监察委员会已根据中期分析结果建议提前终止研究。次要终点方面索凡替尼的客观缓解率（ORR）为10.3%，疾病控制率（DCR）达到86.5%，OS数据尚不成熟。不良反应可管理，安全性数据与既往数据一致，并能够维持患者整体生活质量。
图SANET-ep研究结果显示，索凡替尼组PFS显著优于安慰剂组
索凡替尼治疗晚期胰腺来源NET的III期SANET-p研究，同样也有亮眼的结果，年1月20日，和记黄埔医药宣布SANET-p研究预设的中期分析已由该研究独立数据监察委员会完成，该研究已经成功达到无进展生存期（PFS）这一预设主要疗效终点，因此独立数据监察委员会建议提前终止研究。研究结果将在今年9月份的ESMO大会上由徐建明教授做口头报告。
神经内分泌肿瘤免疫治疗进展浙江大学医院王娴教授指出，NEN是一类高度异质性的肿瘤，其肿瘤微环境中成分复杂且相互作用。基于肿瘤细胞PD-L1和TILs状态，可将NEN分为四个亚型，除了获得性免疫耐受型（PD-L1+,TILs+），其他3个亚型可能与肿瘤微环境中的局部免疫抑制相关，意味着可能仅有一小部分NEN患者能从免疫检查点抑制剂的治疗中获益。
免疫单药治疗带来获益有限在免疫单药治疗方面的相关研究证实，免疫单药治疗神经内分泌瘤（NET）抗肿瘤活性有限。
KEYNOTE-研究探索了帕博利珠单抗单药治疗既往接受过治疗的晚期NET患者的疗效和安全性，总体客观有效率（ORR）仅为3.7%，抗肿瘤活性有限。一项关于特瑞普利单抗治疗复发或转移性NET患者的Ib期研究结果显示，特瑞普利单抗在PD-L1≥10%、高TMB患者中可能疗效更好。
抗血管联合免疫治疗NET未来可期——协同机制1+12，带来更多希望免疫联合治疗可能可以在一定程度上提高疗效，是未来的研究方向，目前多项研究正在开展。CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂治疗NET的研究初步取得较好结果。
无论是从机制上还是循证研究证据方面，抗血管联合免疫治疗都是未来有希望的探索方向。从机制上来看，抗血管生成联合免疫治疗，前者可使肿瘤血管正常化，促进T细胞浸润；而后者可改善肿瘤微环境，进一步促进肿瘤血管正常化。两者协同作用，共同发挥抗肿瘤作用，防止肿瘤恶化或转移。索凡替尼靶向VEGFR1/2/3、FGFR1，可以诱导肿瘤血管正常化并改善肿瘤微环境，靶向CSF-1R促进免疫应答，从而能够同PD-1/PD-L1抑制剂产生协同作用。索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤I期研究结果表明，索凡替尼mg联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤，DCR高达%,ORR达到63.6%。索凡替尼联合特瑞普利单抗联合治疗ep-NET的ORR高达40%，治疗p-NET的ORR达到25%。
图临床常用的小分子TKI药物的IC50
索凡替尼跟同样作用于VEGFR受体的治疗神经内分泌瘤的小分子TKI药物舒尼替尼相比，其对V-EGFR-1,2,3，FGFR-1，CSF-1R的IC50值更低，尤其在FGFR-1这个靶点更加明显。NEN的联合治疗可能是未来研究方向，目前多项免疫单药和联合研究正在开展，抗血管联合免疫是其中较有潜力的方向。
讨论医院施纯玫教授
像刘振华教授刚刚分享的那样，NEN的异质性非常强，病理学的诊断，再结合影像学/功能影像学对疾病的诊断和治疗选择十分重要。医院陈洁教授的GEP-NENs治疗路线图里，G1-2级的NEN的治疗药物还是比较丰富的,有SSA、化疗、靶向药物等。令我印象最深刻的是我们国内企业和记黄埔医药研发的索凡替尼，跟其他小分子TKI相比索凡替尼的IC50值相对更小，尤其是对VEGFR1和3的IC50值非常的低，还有可以靶向调节免疫的CSF-1R，索凡替尼有望在神经内分泌瘤的治疗药物中成为拳头产品，给患者带来更好的治疗效果。
免疫治疗现在在很多肿瘤都取得了革命性的突破，NEN可能在肿瘤微环境上还是偏向冷肿瘤，PD-L1和TMB水平可能会在NEN的免疫治疗效果上给相应提示，但目前的数据来看免疫治疗单药治疗获益还是比较低，且获益的人群比较少。联合治疗可能是未来的研究方向，尤其是索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗的ORR非常高，索凡替尼mg组ORR达到63.6%，DCR达到%，等索凡替尼上市后非常值得进一步的研究。
树兰（杭州）医院牟海波教授
以往，NEN病例在肿瘤内科较为少见，治疗方案更是屈指可数。随着NEN发病率的上升和诊断水平的提高，NEN的治疗方案也随之增多，化疗、靶向治疗逐渐应用于临床，NEN患者拥有了更多选择。王娴教授讲课幻灯里提到索凡替尼对比其他小分子TKI药物在不同作用靶点的IC50值，可以看到只有索凡替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼有CSF-1R这个靶点，三个药物中索凡替尼对CSF-1R这个靶点的IC50值又是最低的。这个靶点可能会是索凡替尼在疗效上区别其他药物的原因之一，尤其是跟免疫药物的联合使用方面，我们看到索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤I期研究数据非常惊艳，希望以后能做进一步大样本的研究，非常期待后面的研究结果。
病例1：胃神经内分泌肿瘤1例医院毛晨宇教授
患者男性，67岁。因“反酸嗳气6个月”于年11月就诊。胃溃疡、十二指肠球部溃疡3年。内镜检查示食管下段炎，慢性多萎缩性胃炎伴多发糜烂十二指肠球部溃疡A2期，胃镜活检病理示胃低分化癌伴坏死。行胃癌根治术，术后病理检查示核分裂像2/10HPF，胃小弯侧淋巴结转移（2/3），免疫组化示Ki-67（13%+），CgA+，Syn+，CD56-，诊断为NETG2，Ⅰ型。年3月影像学复查，发现肝多发占位，转移灶考虑。
年3月开始4周期奥曲肽治疗，疗效评价为疾病进展（PD）。年7月入组索凡替尼SANET-ep研究，最佳疗效为缩小的疾病稳定（SD），PFS达到10个月。年6月开始CAPTEM方案（卡培他滨+替莫唑胺）治疗，效果欠佳，PFS2个月。由于疫情原因，治疗受限，考虑肝脏病灶增大，四线治疗选择射频消融术。患者目前定期复查中，生存时间达到30个月。
点评医院梅金红教授
在临床工作中，经常观察到以肝脏转移为首发症状的NET病例，凭借穿刺活检的免疫组化结果可以有助于做出更为明确的诊断。
浙江大医院王六红教授患者在初次诊断为胃部肿瘤时，应进行针对性的影像学检查，积极评估肝脏是否存在转移灶，或许能够更早地发现肝脏转移瘤并给予相应治疗。
医院潘贻飞教授
对于NETG1/G2患者，可以考虑术后辅助治疗。但部分患者耐受性较差，辅助治疗方案有待进一步探索。之前遇到神经内分泌瘤患者就觉得很头疼，因为没有疗效特别好的治疗药物，今天听完各位专家的分享，感觉索凡替尼有望给NEN患者的治疗带来新的希望。
中国人民解放军联勤保障部队第九OO医院陈樟树教授
术前病理检查和磁共振检查有助于更为精准的诊断和分期，术后复查行PET–CT能够有效提示肿瘤复发的情况。
杨建伟教授
病理的正确诊断对于后续的治疗非常重要，这个病例在奥曲肽进展后使用索凡替尼治疗效果还是很不错的，出现了肿瘤的退缩，并且有10个月的PFS。安全性良好，不良反应比较轻微的，主要表现为II级高血压和I级的蛋白尿。我们知道对于ep-NET目前是没有抗血管靶向药物的，将来索凡替尼的上市会填补了ep-NET抗血管靶向治疗药物的空白。
病例2：胰腺神经内分泌瘤MDT病例1例医院赵鑫教授
患者女性，38岁。因“上腹闷痛6月余”与年11月就诊。生化指标及肿瘤标志物未见异常。CT检查示胰体尾部混杂中等血供占位累及脾动、静脉，伴有膈角肿大淋巴结，左肾上腺占位。核磁检查示胰体尾部混杂信号占位伴肝多发转移瘤。行肝脏肿瘤穿刺活检，免疫组化结果：CgA+，Ki-67（10%+），Syn+，CD56（旁+）。最终诊断为NETG2，肝多发转移，主动脉旁、腹膜后、双肺门右锁骨多发淋巴结转移，左肾上腺转移可能。后进行MDT讨论，由于评估肿瘤继续生长可能会发生区域性门脉高压，因此认为姑息性减瘤手术会有获益。
年11月行胰体尾切除术+脾切除术+肝部分切除术+微波消融术。年12月行68GaPET-CT，提示累及双肺门、纵膈、膈脚后、腹膜后淋巴结，肝脏多发累及，左肾上腺累及。术后给予奥曲肽治疗。年9月开始CAPTEM方案治疗，年8月评效为SD。
点评医院梅金红教授存在较多的薄壁血管是NEN的重要组织学特征，因此NEN患者可以从索凡替尼等抗血管生成药物中获益明显。
浙江大医院王六红教授
统一的影像学检查是疗效评估的重要前提，在随访和治疗期间应用不同的影像学检查可能存在基线差异，难以进行准确的疗效评估。
中国人民解放军联勤保障部队第九OO医院陈樟树教授
此例患者在术前已经存在远处淋巴结转移，可以考虑实施新辅助治疗。
杨建伟教授
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