为分享淋巴瘤治疗指南更新及前沿进展，提高淋巴瘤规范化诊治水平，“大咖淋距离”淋巴瘤微课堂正式启动。第二十九期微课堂邀医院朱军教授、医院周可树教授、医院蔡清清教授、医院邹立群教授共同探讨BTK抑制剂在MCL的治疗地位。
BTK抑制剂在MCL的治疗地位
周可树教授
“淋”听周教授说套细胞淋巴瘤流行病学及治疗现状MCL是最常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，起源于淋巴结套区。其特征性标志为t（11；14）（q13，q32）导致的CyclinD1核内高表达。MCL约占所有NHL的7%，发病率呈逐年上升趋势。同时，MCL是目前疗效最差的B细胞NHL亚型，传统治疗模式下大约75%的MCL患者诊断后5年内死亡。
MCL一线整体治疗策略首先应根据患者是否适合进行自体移植选择合适的方案。适合ASCT的患者可使用含大剂量阿糖胞苷的方案+利妥昔单抗，达到CR/PR后可行ASCT再用利妥昔单抗维持；不适合ASCT的患者需判断是否适合常规免疫化疗，若可耐受则可选择R-CHOP、BR、VR、VR-CAP等方案再采用利妥昔单抗维持；不适合常规免疫化疗的患者可选用低强度免疫化疗。首次复发的患者需根据既往治疗选择治疗方案，可考虑其他免疫化疗，BTK抑制剂等其他靶向治疗、异基因造血干细胞移植或CAR-T等。循证医学证据显示，年轻、适合ASCT的MCL一线采用含大剂量阿糖胞苷的高强度化疗方案，缓解后ASCT巩固联合利妥昔单抗维持中位OS可达10年以上，但同时需考虑骨髓抑制、继发感染、第二肿瘤等风险。年龄＞65岁或不适合ASCT的MCL一线治疗多采用R-CHOP或BR等常规免疫化疗甚至减量方案，能够获得很好的疗效和生存，但整体生存劣于高强度化疗方案。一线治疗后，大部分患者仍会随时间复发，R/RMCL仍是巨大挑战。MCL患者多年龄较大，常伴随脏器功能紊乱，复发后难以耐受强化治疗。同时，复发患者缓解率更低，应答时间缩短，生存期更短。近年来靶向药物如BTK抑制剂的发展为MCL特别是R/RMCL患者的治疗带来突破，患者的治疗格局、临床疗效和预后都得到很大改善。
BTK抑制剂在套细胞淋巴瘤治疗地位不同于化疗的单一作用途径，BTK抑制剂可通过促进凋亡并抑制肿瘤细胞增殖、抑制趋化因子并阻止B细胞迁移、减少肿瘤B细胞的粘附三大途径共同抑制肿瘤B细胞进程，理论上疗效优于常规免疫化疗。PCYC研究显示，单药伊布替尼治疗R/RMCL患者ORR68%，CR21%，中位PFS13.9个月；RAY研究中单药伊布替尼治疗R/RMCL患者ORR72%,CR19%,中位PFS达14.6个月，证实一代BTKi在ORR及PFS上显著获益。
泽布替尼在伊布替尼基础上进行了结构优化，具有更加完全持久的BTK抑制作用和更精准的靶点选择性。相关临床研究表明，泽布替尼是唯一能对淋巴结进行%抑制的BTK抑制剂。开放性、多中心、单臂II期临床研究BGB--研究在经历过一线以上治疗的R/RMCL患者中单药ORR84%，CR78%，取得了单药治疗MCL的疗效新高度；相比伊布替尼，泽布替尼中位PFS为22.1个月，具有长期获益的优势；此外，泽布替尼安全性更优，≥3级AE发生率及因AE导致治疗终止率均显著低于伊布替尼，≥3级感染、大出血、房颤及≥3级腹泻的发生率均显著降低。由于其良好的疗效和安全性，CSCO指南及NCCN指南均将泽布替尼纳入治疗推荐。
随着用药时间延长，MCL患者可能出现BTKi耐药及疾病进展，新型的与BTK非共价结合的BTKi也处于临床研究中。LOXO-治疗B细胞淋巴瘤的1/2期临床研究ORR52%，表明LOXO-治疗B细胞淋巴瘤安全可耐受，对于前线BTKi治疗后进展或因毒性停止治疗的患者仍具有良好的活性。
BTK抑制剂在一线MCL的治疗探索BTKi时代下，不同分型MCL的一线治疗探索包括Window研究和ICML-研究等，分别探讨年轻初治患者一线使用BTKi能否减少化疗周期、增加CR率，带来生存获益，以及不能耐受标准化疗或不愿选择标准化疗的老年或惰性MCL能否通过一线IR的无化疗方案带来疗效、生存及安全性获益。
单中心II期临床研究Window-1研究纳入了例年轻初治MCL患者，伊布替尼联合利妥昔单抗诱导达到CR（最多12个疗程）后予R-HCVAD/R-MTX强化疗巩固4个疗程，无论高危或低危患者，在IR方案诱导后CR率即接近%，在强化疗后缓解进一步加深。根据年ASH会议数据更新，中位随访40个月，中位PFS和OS均未达到，取得了很好的疗效。
一项单中心II期临床研究纳入了50例初治不适合移植（≥65岁）的患者，其中骨髓侵犯患者94%，高危患者占50%，Ki-~50%占25%，复杂核型占8%。IR方案ORR92%,CR62%，中位随访43个月，中位PFS和OS均未达到。安全性方面，34%的患者发生房颤，且发生房颤的患者缓解率相比未发生的患者更低。这一发现提示泽布替尼等能够减少房颤发生率的新型BTKi未来可能为更多老年患者带来获益。GeltamoIMCL-研究是一项IR一线治疗惰性临床表现的MCL患者的II期研究，入组了48例患者，治疗前中位观察等待7.7个月，中位随访时间23个月，其中35例可评估疗效，12个月ORR83%，CR77%。此外，IR方案MRD持续阴性率67.7%，3年PFS率92%，初步结果表明67.7%的患者MRD持续阴性，BTK抑制剂24个月后停用是可行的。Shine研究采用BTK抑制剂联合传统免疫化疗方案BR治疗初治老年MCL患者，其最终结果值得期待。
泽布替尼在一线MCL治疗中的探索也正在进行。BGB--研究将利妥昔单抗+泽布替尼用于未接受过治疗且无法进行干细胞移植的MCL患者，与BR方案进行疗效对比，目前正在入组中。前期研究表明，泽布替尼对ADCC效应作用影响低，相比伊布替尼与利妥昔单抗联合治疗更具优势。
总结MCL是目前疗效最差的B细胞NHL亚型，对于R/RMCL，BTK抑制剂已获得各大权威指南优先推荐。泽布替尼作为新一代强效BTKi，对BTK抑制作用更持久、更完全，同时减少脱靶效应，注册临床研究显示泽布替尼单药治疗R/RMCL的CR率达78%，PFS达22.1个月，树立了MCL治疗新高度；同时安全性良好，不良事件以1~2级为主，无房颤事件发生。BTKi时代下，不同分型MCL一线应用BTKi治疗的探索也在进行中。年轻初治MCL患者采用BTKi联合方案能够有效缩短化疗周期，为降低强化方案剂量带来希望；BTKi一线治疗老年或惰性MCL疗效显著，毒性可控，BTKi联合利妥昔单抗的无化疗方案可能成为Ki-67评分较低的相对惰性MCL患者的治疗新选择。
讨论环节（蔡清清教授医院）
BTK抑制剂革新了套细胞淋巴瘤的治疗模式，延长了患者的生存，同时前移到年轻/年老MCL患者的一线治疗也取得了巨大的成功，可能会使年轻人不需要移植、老年人不需要化疗。目前BTK抑制剂有多种选择，第一代BTKi靶点不够集中、结合力不够强；泽布替尼以及能够克服Cyc-位点突变的新一代BTKi将为未来中国的患者提供更多选择。
（邹立群教授医院）
MCL需要进行分层治疗。BTKi的出现在MCL特别是老年MCL患者的治疗中起到了非常重要的作用，而在年轻患者的一线治疗中，Window-1研究也显示获得了很好的疗效。但是Window-1研究同样发现Ki-67＞30%的患者和＜30%的患者在5年PFS有明显差异，BTKi能否在一线可移植的年轻患者中替代阿糖胞苷证据尚不充分，舍弃移植也为时过早。在老年不适合移植的MCL中有BR、VR-CAP、R-CHOP及IR等多种方案可供选择，目前BR和IR方案通常为优选。BR方案能够带来PFS获益，总体费用较低，安全性和有效率均较高，但需要静脉输注；IR方案疗效很好，但相比BR方案存在停药的问题，那么在一线不适合移植的患者中以上方案应如何选择？目前三种BTKi伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼的主要差异在哪里？
（周可树教授医院）
由于R-CHOP方案疗效相对较差，感染风险和心脏毒性都需要
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