作者：王亚医院
编辑：龙芳四川省妇幼保健院
审校：陈医院
病史摘要
相关实验室检查
血常规：
凝血：
生化：
尿常规：
便常规：
血型、不规则抗体等结果：
自免全套:
抗核抗体谱：双链DNA:6.00（可疑阳性）。
影像学检查：
彩超：腹部彩超示肝内回声不均匀，内见数个小低回声，胆囊壁厚，胆囊内近充满中等回声，腹腔积液。
上腹部CT:1、肝脏稍大，肝内密度均匀减低，请结合临床；2.胆囊底部稍高密度影，泥沙样结石？下腹部CT：下腹部肠系膜根部数个小淋巴结。
头颅CT:未见异常。
脑电图：示儿童异常脑电图，背景活动慢化。
初步治疗过程:
外周血涂片：
骨髓涂片：
骨髓报告：
铜蓝蛋白：
会诊：
请眼科测眼底是否存在K-F环。会诊意见：角膜内皮下方尘状KP。（待尿铜结果，试用硫酸锌8片tid）.
尿铜结果：明显升高。
24h尿铜浓度：.6μg/L；24h尿铜含量：.6μg。
外显子测序结果：
最终诊断
最终诊断：
肝豆状核变性（Wilson病，简称WD）。
病例聚焦
肝豆状核变性（Hepatolenticulardegeneration,HLD）是一种常染色体隐性遗传的原发性铜代谢障碍性疾病,是至今少数早期诊断及正确治疗可以得到较好疗效的遗传代谢性疾病之一[1]。该病由英国神经病学家SamuelWilson在年初次报道的一种神经系统疾病，故又称为Wilson病（Wilson’sdisease,WD）[2]。该病好发于儿童及青少年，可见于各年龄段（3～80岁），多在5～35岁发病。世界各地的发病率为1/3万～1/10万[3-5]，致病基因携带者大约为1/90[6]，我国的发病率发病率（1.96/10万-5.87/10万）明显高于欧美国家，存在地域与人种的区别[7]。
一、病因和发病机制：
铜是人体必需的基本微量元素，有较强的氧化还原能力，是线粒体呼吸、黑色素生物合成、多巴胺代谢、铁平衡、抗氧化防护的必需物质。过多的铜(通过Haber-Weiss反应）在肝细胞中积累，引发氧化损伤和线粒体功能障碍，诱导细胞凋亡和肝神经元变性[8-10]。而ATP7B蛋白为铜代谢的必需蛋白。13号染色体（13q14.3）上ATP7B基因突变导致编码P型铜转运ATP酶减少，从而导致血浆铜蓝蛋白降低及铜离子经胆道排泄减少，铜沉积于肝脏、脑、肾脏、骨骼、眼角膜等器官，进而引起相应临床症状。国内最常见的ATP7B基因突变位点p.ArgLeu位于第8外显子，是首先在中国发现的热点突变，其等位基因频率为14%～19%。目前认为我国人群最常见的突变位点是外显子8、12、13和16以及两种基因突变(p.ArgLeu,p.ProLeu)，阳性家族史对WD诊断有重要作用[11]。
二、临床表现：
上图来自网络
1.发病年龄：多在5～35岁，经基因诊断证实3岁及80岁均有。
2.临床表现：(1)神经症状(锥体外系为主)和精神症状；(2)肝症状；(3)角膜K-F环(7岁以下患儿少见)；(4)其他：镜下血尿、微量蛋白尿、肾小管酸中毒、急性非免疫性溶血性贫血（Coombs阴性的血管内溶血性贫血）、骨关节病及肌肉损害、“向日葵”样白内障等[12,13]。
上图来源于文献[14]
K-F角膜色素环(K-F环)是WD标志性体征，最早由德国眼科专家Kayser(年）和Fleischer(年）分别报道而得名，是位于角膜缘的棕色色素环（也可呈黄绿色、宝石红或深蓝色），主要是由于铜沉积于角膜后弹力层形成［15］。多见于双眼，少数见于单眼。裂隙灯或肉眼可见。脑型患者较常见（阳性率可达85～98%）；肝型为主者阳性率为44～62%。也有研究显示K-F环的分级大小与平均病程和年龄大小存在一定的正相关性，即病程越长、随诊年龄越大，K-F环分级越严重，其对病程的评估、诊断及预后有帮助。需要注意的是，其他疾病如慢性胆汁淤积的患者也可存在K-F环。此外，K-F环患者的24h尿铜水平较高，但血清ALT水平较低[11]。
角膜K-F环来自引用文献［16］
溶血性贫血
Coombs阴性溶血性贫血可能是某些WD患者起病的唯一或首发表现，此类病例较少见，多为个案报道［17］。儿童WD中以溶血性贫血为首发表现的为0.8%-3.5%［18-19］。在日本的一个报道中，例患者中只有3例表现为溶血性贫血(1.06%)［20］。有些患者以急性溶血危象起病，多同时合并急性肝衰竭，这可能是由于患者肝细胞内的铜向溶酶体转移的速度过快，引起溶酶体损害，导致肝细胞坏死，大量的铜从坏死的肝细胞中释出，进人血液，破坏红细胞的结构，产生严重的Coombs阴性溶血性贫血，其死亡率较高。此外，鼻出血，牙跟出血及皮下出血等常见。需要注意的是，妊娠期妇女尤其是HELLP综合征患者，也可表现为急性肝衰竭合并急性溶血，需要注意鉴别。
三、临床分型：年《肝豆状核变性诊断与治疗指南》将肝豆状核变性分为四型[12]。肝脏受损是最常见的首发症状，症状较神经症状出现早10年，肝型在儿童和青少年患者中多见，成人患者则以神经型多见。
（1）肝型：①持续性血清转氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代偿或失代偿)；④暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)；
（2）脑型：①帕金森综合征；②运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；③口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；④精神症状；
（3）其他类型：以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主；
（4）混合型：以上各型的组合。
四、诊断标准[21]：
表年第8届莱比锡国际会议Wilson大会制定的诊断评分系统[22]
备注：评分≥4分诊断成立；评分=3分，疑诊病例；评分≤2分可排除诊断。ULN（upperlimitofnormal）=正常上限
五、肝豆状核变性的诊断流程：
上图来自《罕见病诊疗指南》之“肝豆状核变性”（中国医医院儿科王伟、邱正庆）
六、临床诊断要点[12]：
1．起病年龄：多在5～35岁。推荐：对3～45岁未明原因的肝异常患者须考虑是否WD(Ⅲ级证据)。
2．肝病史或肝病症状：推荐：对自身免疫性肝炎患儿、典型自身免疫性肝炎或对标准的皮质类固醇疗效不佳的成人，必须进行WD的相关检查(Ⅲ级证据)。对任何一个暴发性肝功能衰竭患者应考虑WD的可能性(Ⅲ级证据)。
3．神经精神症状：推荐：对疑诊脑型WD的患者应先做神经症状评估和脑MRI检查(Ⅲ级证据)。
4．铜生化指标：(1)血清铜蓝蛋白（CP）mg/L，加上24h尿铜≥μg或肝铜μg/g(肝干重)。但是血清CP为80～mg/L需进一步复查。(2)推荐：血清CP正常不能除外肝型WD的诊断(Ⅲ级证据)。(3)推荐：WD患者24h基础尿铜≥μg(Ⅱ级证据)。(4)推荐：肝实质铜量μg/g(肝干重)对WD的诊断有关键作用，但取样对象应是诊断未明以及较年轻的患者。未作治疗的患者肝铜量40～50μg/g(肝干重)可排除WD(Ⅲ级证据)。
5．推荐：对疑诊WD儿童可予青霉胺负荷试验，方法是先服青霉胺mg(体重不计，青霉素皮试阴性后采用)，12h后再服mg，当日收集24h尿量测铜，如μg对诊断WD有价值。成人患者此项检查的意义未定(Ⅱ级证据)。
6．推荐：疑为WD患者其K-F环需裂隙灯检查证实。神经症状明显但K-F环阴性未能除外WD诊断(Ⅲ级证据)。
7．阳性家族史对诊断WD有重要意义。推荐：对新发现WD患者的亲属尤其是一级亲属应作WD的相关项目筛查，并进行基因型或单倍体检测(Ⅱ级证据)。
8．患者具有锥体外系症状、K-F环阳性、血清CP低于正常下限及24h尿铜μg，可确诊为WD，不需进一步检查。
9．患者具有肝病症状，K-F环阳性，血清CP低于正常下限，加上24h尿铜μg，可确诊为WD，不需进一步检查。
七、相关检查：
（1）生化指标：与其他肝病相比，WD转氨酶增加不明显：50％患者在正常范围之内，22％患者升高1倍，仅有10％的患者升高5倍以上，升高10倍以上者甚为少见(1％)。与转氨酶类似，53％患者血清总胆红素(TBil)正常，23％患者升高在1倍以内，仅有22％的患者升高3倍以上。与转氨酶相反，白蛋白的降低非常普遍，出现早而且严重，与症状和黄疸的变化不成比例。与白蛋白相似，WD患者凝血功能异常也非常普遍，出现早而且严重，与症状和黄疸的变化不成比例[23]。
暴发性WD的早期诊断极为重要，治疗越早，效果越好，但暴发性WD早期诊断非常困难，由于铜代谢不是常规检查，难以快速获得结果。自从20世纪80年代以来，人们就试图用常规生物化学指标快速诊断暴发性WD。一项研究显示，碱性磷酸酶(ALP，1U/m1)和TBil(mg/d1)之比4联合AST和ALT之比2.2可以鉴别暴发性WD和其他原因所致肝衰竭，阳性率约60％。这些指标再加上其他的特点，如Coombs阴性溶血性贫血、显著降低的血清白蛋白、显著延长的凝血酶原时间等，就有可能早期做出诊断[23]。
（2）铜蓝蛋白是早期筛查最常用的重要指标，WD患者多mg/L，脑型患者多显著降低。血清铜蓝蛋白50mg/L是诊断WD的重要证据,。
（3）24h尿铜水平既可用于诊断，也可用于药物疗效监测。患者24h尿铜水平μg；儿科患者的浓度40μg视为高水平；有症状且尿铜含量μg/d的儿童，需要进一步进行青霉胺激发试验，口服青霉胺后尿铜μg/d可诊断WD。
（4）肝脏铜沉积是WD的标志性病变。目前认为，肝铜含量≥μg/g（肝干重）为诊断WD最佳生物学依据。
（5）MRI是诊断WD最有效的影像学检查方法。特异性表现为基底节区、中脑、丘脑、脑干部位的T1W1低信号，T2W1高信号，根据受累基底节神经核团的不同，病灶表现为“八”字形或“蝴蝶状”[12]。CT平扫表现为边界模糊的低密度灶,增强扫描无明显强化。
上图来自鼎湖影像-03-15
（6）早期肝组织学活检异常包括轻度脂肪变性、肝细胞中的糖原化核、局灶性肝细胞坏死，而进行性实质损伤导致纤维化和肝硬化。
上图来自鼎湖影像-03-15
（7）基因诊断：欧洲肝脏病学会提出的最新WD治疗指南中，基因诊断是金标准[21]。分为直接测序和单体型分析两大类。ATP7B基因是目前已知唯一的WD致病基因，但其突变位点及类型复杂，迄今已报道超过个，而且其具有种族和地域差异［24］，欧美患者以外显子14的p.HisGln突变最多见［25］。我国最常见的突变类型为外显子8中的p.ArgLeu，其次为p.ProLeu，国内患者以少数几个热点突变和广泛罕见突变为特征［26］。基因水平确诊需满足ATP7B基因纯合致病突变或复合杂合致病突变，单一杂合突变不能确诊［27］，复合突变者常比单一突变者更早发病。本例WD患者，ATP7B基因测序为两个位点的突变，为复合基因突变型，其父母均发生一种杂合突变，表型正常，故可确诊。
八、治疗:
治疗目的主要是减少铜在肝脏和中枢神经系统的吸收及积累，药物目前主要为铜螯合剂和锌，对于WD患者，必须长期服药。铜螯合剂包括：青霉胺、曲恩汀、二硫丁二钠、四硫钼酸铵。无症状和以神经系统症状为主的病人安全首选的是锌制剂。WD一经诊断，需进行长期、综合性的临床治疗，应尽早治疗、终身治疗、定期随访，中断治疗将很可能恶化为急性肝衰竭。驱铜药物排铜时大量的钙离子也被排出体外，故应同时联合补钙治疗。对于快速进展期的肝衰竭药物治疗是无效的，唯一可选择的方案是肝移植。肝移植是治疗WD最有效的方法。WD患者饮食上应避免食用含铜较高的食品（动物肝脏、巧克力、坚果、贝壳类食物等），应多食用富含维生素和微量元素食品（能阻止铜的吸收）。
肝豆状核变性的治疗策略图[12]
九、预后及预防：
WD起病隐匿，临床症状多样，很容易漏诊、误诊，既往统计显示仅有29.87%(/)的患者能在首发症状出现3个月内获得正确诊断［28］。早发现、早诊断、早治疗尤为关键。若没有得到及时治疗，最终将因肝衰竭或神经系统疾病并发症而死亡，但该病为少数可治性先天性遗传性疾病之一，早诊断、早治疗可提高患者的生存率，改善预后。防治肝豆状核变性应及早确诊，早期行驱铜治疗。
小结
肝豆状核变性临床上以肝硬化、眼角膜K-F环和锥体外系症状3大表现为特征，而以溶血性贫血为首发症状者，临床上十分罕见，容易导致误诊及漏诊，需引起临床医生高度重视！儿童时期肝豆状核变性的诊断非常困难，常常是无症状的，极易误诊和漏诊，当临床上遇到不明原因的溶血性贫血患儿，除考虑常见的溶血性贫血的原因外(如G6PD缺乏、地中海贫血、免疫性溶血性贫血等)，还应注意排除是否由肝豆状核变性引起的溶血性贫血，尤其是按照溶血性贫血常规治疗效果不佳时，应及时做血清铜蓝蛋白、血清铜以及24h尿铜、肝脏彩超及CT、头颅CT或MR等检查，以尽快明确诊断和采取相应的治疗措施。成年人和老年人发病临床表现千差万别，临床医师考虑到WD要尽可能寻找证据，规范诊断，并长期规范祛铜治疗，尽可能不因WD影响患者寿命；对于疾病终末期患者应综合评价病情后考虑肝移植及康复等治疗，尽可能挽救患者生命。罕见病其实有时候并不罕见，处处留心小心提防，罕见病可能就在你身边！参考文献：
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